Toceranib 中文名称: 妥拉尼布

别名: SU-11654; PHA291639; SU 11654; PHA 291639; SU11654; PHA-291639; Toceranib; Toceranib [USAN]; (Z)-5-((5-fluoro-2-oxoindolin-3-ylidene)methyl)-2,4-dimethyl-N-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide; (Z)-5-(5-Fluoro-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-ylidenemethyl)-2,4-dimethyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-1H-pyrrole-3-carboxamide; Trade name: Palladia Z)-5-(5-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-亚基甲基)-2,4-二甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺; (Z)-5-(5-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-亚基甲基)-2,4-二甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺; 托西尼布

目录号: V3698 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

Toceranib（以前称为 PHA-291639 或 SU-11654）是一种具有抗癌活性的受体酪氨酸激酶 (RTK) 抑制剂。

Toceranib CAS号: 356068-94-5
产品类别: PDGFR

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

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Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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产品描述

Toceranib（以前称为 PHA-291639 或 SU-11654）是一种受体酪氨酸激酶 (RTK) 抑制剂，具有抗癌活性。它抑制 Flk-1/KDR 和 PDGFRβ，Ki 值分别为 6 nM 和 5 nM。 Toceranib（商品名：Palladia）已被批准作为兽药用于治疗犬肥大细胞瘤（也称为肥大细胞瘤）。托西尼布可能主要通过抑制试剂盒酪氨酸激酶发挥作用，尽管它也可能具有抗血管生成作用。是一种抗肿瘤/抗癌药物，用于治疗狗的肥大细胞肿瘤

生物活性&实验参考方法

靶点	PDGFRβ (Ki = 5 nM); Flk-1 (Ki = 6 nM)
体外研究 (In Vitro)	体外活性：Toceranib，也称为 PHA-291639 和 SU 11654，是一种受体酪氨酸激酶 (RTK) 抑制剂，对 Flk-1/KDR 和 PDGFRβ 的 Ki 值分别为 6 nM 和 5 nM。它用于治疗犬肥大细胞瘤（也称为肥大细胞瘤）。托西尼布（Toceranib）是一种被批准用于狗的兽药。托西尼布可能主要通过抑制试剂盒酪氨酸激酶发挥作用，尽管它也可能具有抗血管生成作用。激酶测定：Toceranib (SU11654) 是分裂激酶 RTK 家族几个成员（包括 PDGFR 和 Flk-1/KDR）酪氨酸激酶活性的选择性抑制剂，Kis 分别为 5 和 6 nM。细胞测定：对 BR、C2 和 P815 细胞进行计数，并以 0.5 × 106 细胞/孔（BR 和 C2）或 0.25 × 106 细胞/孔（P815）的浓度重悬于 24 孔板中的完全培养基中。细胞未经处理，或添加 SU11652、SU11654 或 SU11655 至终浓度为 0.01 至 1 μM。培养24、48和72小时后收集细胞并计数以确定存活的细胞数量。
体内研究 (In Vivo)	57只患有各种癌症的狗被招募；其中，10人在前3周内经历了进展性疾病。在16只狗身上观察到可测量的客观反应（包括6只完全反应），主要是肥大细胞瘤（n=11）、混合性乳腺癌（n=2）、软组织肉瘤（n=2”）和多发性骨髓瘤（n=1），总体反应率为28%（16/57）。在另外15只狗中观察到持续时间足够长的稳定疾病，被认为具有临床意义（>10周），因此总体生物活性为54%（57只中的31只）。结论：本研究首次证明口服激酶抑制剂Toceranib可以对抗多种自发性恶性肿瘤。鉴于犬类和人类癌症在肿瘤生物学方面的相似性以及类似RTK失调的存在，这些药物很可能在人体内表现出类似的抗肿瘤活性。[1] 托卡替尼的给药显著降低了癌症狗外周血中Treg的数量和百分比。接受Toceranib和CYC治疗的狗表现出IFN-γ血清浓度的显著增加，这与联合治疗6周后的Treg数呈负相关。结论：除了抗肿瘤作用外，这些数据支持进一步研究托卡替尼单独或与CYC联合用药对癌症犬的免疫调节作用。[3] 在小鼠异种移植模型中，口服 SU11654 和相关化合物会影响源自多种组织的多种肿瘤细胞系的生长，导致肿瘤消退或肿瘤生长抑制。
酶活实验	Toceranib (SU11654) 是 PDGFR 和 Flk-1/KDR 酪氨酸激酶活性以及分裂激酶 RTK 家族其他成员的选择性抑制剂，Kis 分别为 5 和 6 nM。对于 PDGFR 和 Flk-1/KDR（分裂激酶 RTK 家族的两个成员），toceranib (SU11654) 分别以 5 和 6 nM 选择性抑制酪氨酸激酶活性。犬C2肥大细胞瘤细胞系在c-kit中含有激活突变。通过在不断增加的TOC浓度下培养细胞，在七个月内建立了三个抗TOC的C2亚系（TR1、TR2、TR3）。在处理过的原始亲本C2系中，Toceranib (TOC)以剂量依赖的方式抑制KIT磷酸化和细胞增殖（IC50<10 nM）。相比之下，这三个亚系对TOC的生长抑制具有抗性（IC50>1000 nM），与TOC敏感的C2细胞相比，KIT受体的磷酸化受到的抑制较小。有趣的是，亚系对三种结构不同的KIT RTK抑制剂的敏感性各不相同，所有3个亚系都对细胞毒性药物长春花碱和洛莫司汀保持敏感性。c-kit测序揭示了耐药亚系的膜旁结构域和酪氨酸激酶结构域的二次突变。这些包括TR1（Q574R、M835T）、TR2（K724R）和TR3（K580R、R584G、A620S）的点突变。此外，与亲本系相比，慢性TOC暴露导致TOC抗性亚系中c-kit mRNA和kit蛋白过表达。C2、TR1、TR2和TR3细胞表现出极低的P-糖蛋白（P-gp）活性，没有功能性P-gp。结论：本研究证明了携带c-kit-activating突变的犬MCT对靶向治疗获得性耐药性的体外模型的建立。该模型可用于研究克服TOC抗性的分子基础和策略[2]。
细胞实验	对 BR、C2 和 P815 细胞进行计数，然后以 0.5 × 10⁶ 细胞/孔（对于 BR 和 C2）或 0.25 × 10 细胞的浓度重悬于 24 孔板中的完全培养基中。 ⁶ 细胞/孔（适用于 P815）。细胞未经处理，或添加 SU11652、SU11654 或 SU11655 至终浓度为 0.01 至 1 μM。培养24小时、48小时和72小时后，取出细胞并计数以了解有多少细胞存活。
动物实验	Dogs; Fifteen client-owned dogs with advanced tumors are used. Toceranib is given to dogs once every other day at a dosage of 2.75 mg/kg. Oral cyclophosphamide (CYC) is added at a daily dose of 15 mg/m² following a 2-week period. Throughout the eight-week study period, flow cytometry is used to quantify the number of Treg and lymphocyte subsets in blood. ELISA is used to gauge IFN- concentrations in serum.
参考文献	[1]. Phase I dose-escalating study of SU11654, a small molecule receptor tyrosine kinase inhibitor, in dogs with spontaneous malignancies. Clin Cancer Res. 2003 Jul;9(7):2755-68. [2]. Development of an in vitro model of acquired resistance to toceranib phosphate (Palladia?) in canine mast cell tumor. BMC Vet Res. 2014 May 6;10:105. [3]. Clinical and immunomodulatory effects of toceranib combined with low-dose cyclophosphamide in dogs with cancer. J Vet Intern Med. 2012 Mar-Apr;26(2):355-62.
其他信息	See also: Toceranib Phosphate (has salt form). Drug Indication Treatment of non-resectable Patnaik grade-II (intermediate-grade) or -III (high-grade), recurrent, cutaneous mast-cell tumours in dogs.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C22H25FN4O2
分子量	396.47
精确质量	396.196
元素分析	C, 66.65; H, 6.36; F, 4.79; N, 14.13; O, 8.07
CAS号	356068-94-5
相关CAS号	Toceranib phosphate;874819-74-6;Toceranib-d8;1795134-78-9
PubChem CID	5329106
外观&性状	Yellow to orange solid powder
LogP	3.686
tPSA	84.21
氢键供体(HBD)数目	3
氢键受体(HBA)数目	4
可旋转键数目(RBC)	5
重原子数目	29
分子复杂度/Complexity	663
定义原子立体中心数目	0
SMILES	FC1C([H])=C([H])C2=C(C=1[H])/C(/C(N2[H])=O)=C(\[H])/C1=C(C([H])([H])[H])C(=C(C([H])([H])[H])N1[H])C(N([H])C([H])([H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H])=O
InChi Key	SRSGVKWWVXWSJT-ATVHPVEESA-N
InChi Code	InChI=1S/C22H25FN4O2/c1-13-19(12-17-16-11-15(23)5-6-18(16)26-21(17)28)25-14(2)20(13)22(29)24-7-10-27-8-3-4-9-27/h5-6,11-12,25H,3-4,7-10H2,1-2H3,(H,24,29)(H,26,28)/b17-12-
化学名	5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
别名	SU-11654; PHA291639; SU 11654; PHA 291639; SU11654; PHA-291639; Toceranib; Toceranib [USAN]; (Z)-5-((5-fluoro-2-oxoindolin-3-ylidene)methyl)-2,4-dimethyl-N-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide; (Z)-5-(5-Fluoro-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-ylidenemethyl)-2,4-dimethyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-1H-pyrrole-3-carboxamide; Trade name: Palladia
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)

DMSO: ~10 mM

Water: <1mg/mL

Ethanol: <1mg/mL

溶解度 (体内实验)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)

注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方

口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.5223 mL	12.6113 mL	25.2226 mL
	5 mM	0.5045 mL	2.5223 mL	5.0445 mL
	10 mM	0.2522 mL	1.2611 mL	2.5223 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

Relative and absolute numbers of regulatory T cells (Treg) in peripheral blood of dogs with cancer treated with toceranib at a target dose of 2.75 mg/kg every other day (n = 15). J Vet Intern Med . 2012 Mar-Apr;26(2):355-62.

Relative and absolute numbers of Treg in peripheral blood of dogs with cancer receiving toceranib combined with metronomic cyclophosphamide (CYC). J Vet Intern Med . 2012 Mar-Apr;26(2):355-62.
In vitro expansion of Treg with or without the addition of toceranib. J Vet Intern Med . 2012 Mar-Apr;26(2):355-62.