Tanespimycin (17-AAG)   中文名称: 坦螺旋霉素

HSP90 (IC50 = 5 nM); Mitophagy; Autophagy

Tanespimycin 可降解依赖于视网膜母细胞瘤以及突变型和野生型 AR 的前列腺癌细胞的 HER2、Akt 和 G1 生长停止。 tantespimycin 的 IC50 值范围为 25 至 45 nM（LNCaP，25 nM；LAPC-4，40 nM；DU-145，45 nM；PC-3，25 nM），可抑制前列腺癌细胞系 [1]。 Tanespimycin (0.1–1 μM) 会导致过度表达 ErbB2 的乳腺癌细胞几乎完全失去 ErbB2[2]。 Tanespimycin 下调 Bcl-2、Survivin 和 Cyclin B1，并上调裂解的 PARP。这些作用阻止 CCA 细胞的发育并导致 G2/M 细胞周期停滞和凋亡[3]。

在前列腺癌异种移植物中，tantespimycin（25-200 mg/kg，腹腔注射）以剂量依赖性方式降低 AR、HER2 和 Akt 的表达。当剂量高到足以引起 HER2、Akt 和 AR 降解时，坦替匹霉素剂量依赖性地抑制雄激素依赖性和非依赖性前列腺癌异种移植物的生长，而不引起毒性[1]。通过尾静脉注射，tanespimycin (60 mg/kg) 和 Rapamycin (30 mg/kg) 通过抑制 A549 和 MDA-MB-231 肿瘤的生长来影响 MDA-MB-231 荷瘤大鼠的肿瘤治愈 [4]。

热休克蛋白90（Hsp90）是一种分子伴侣，在致癌信号蛋白的构象成熟中起着关键作用，包括HER-2/ErbB2、Akt、Raf-1、Bcr-Abl和突变p53。Hsp90抑制剂与Hsp90结合，诱导Hsp90客户端蛋白的蛋白酶体降解。尽管Hsp90在大多数细胞中高度表达，但与正常细胞相比，Hsp90抑制剂选择性地杀死癌症细胞，并且Hsp90抑制因子17-烯丙基氨基格尔达霉素（17-AAG）目前处于I期临床试验中。然而，Hsp90抑制剂的肿瘤选择性的分子基础尚不清楚。在这里，我们报告说，来源于肿瘤细胞的Hsp90对17-AAG的结合亲和力比来源于正常细胞的Hsp60高100倍。肿瘤Hsp90完全存在于具有高ATP酶活性的多伴侣复合物中，而正常组织的Hsp90处于潜在的、未复合的状态。Hsp90与伴侣复合物的体外重组导致17-AAG结合亲和力增加，ATP酶活性增加。这些结果表明，肿瘤细胞含有活化的高亲和力构象的Hsp90复合物，促进恶性进展，这可能是癌症治疗的独特靶点[5]。

本研究的目的是研究热休克蛋白90（HSP90）抑制剂17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔达霉素（17-AAG）对人胆管癌（CCA）细胞增殖、细胞周期和凋亡的影响。分别用MTT法和流式细胞术测定细胞增殖和细胞周期分布。通过流式细胞术和Hoechst染色测定细胞凋亡的诱导。通过蛋白质印迹分析检测裂解的聚ADP核糖聚合酶（PARP）、Bcl-2、Survivin和Cyclin B1的表达。还检测了胱天蛋白酶-3的活性。我们发现17-AAG抑制CCA细胞的生长，诱导G2/M细胞周期停滞和凋亡，同时下调Bcl-2、Survivin和Cyclin B1，上调裂解的PARP。此外，在用17-AAG处理的CCA细胞中也观察到胱天蛋白酶-3活性增加。总之，我们的数据表明，17-AAG对HSP90功能的抑制可能为治疗人类CCA提供一种有前景的治疗策略[3]。

[1]. 17-Allylamino-17-demethoxygeldanamycin induces the degradation of androgen receptor and HER-2/neu and inhibits the growth of prostate cancer xenografts.Clin Cancer Res, 2002, 8(5), 986-993.

[2]. 17-AAG induces enhanced ubiquitinylation and lysosomal pathway-dependent ErbB2 degradation and cytotoxicity in ErbB2-overexpressing breast cancer cells. Cancer Biology & Therapy (2008), 7(10), 163.

[3]. The heat shock protein 90 inhibitor 17-AAG suppresses growth and induces apoptosis in human cholangiocarcinoma cells.Clin Exp Med. 2012 Sep 7.

[4]. HSP90 Inhibitor 17-AAG Selectively Eradicates Lymphoma Stem Cells.Cancer Res. 2012 Sep 1;72(17):4551-61. Epub 2012 Jun 29.

[5]. A high-affinity conformation of Hsp90 confers tumour selectivity on Hsp90 inhibitors. Nature. 2003 Sep 25;425(6956):407-10.

[6]. The HSP90 inhibitor 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin modulates radiosensitivity by downregulating serine/threonine kinase 38 via Sp1 inhibition. Eur J Cancer. 2013 Nov;49(16):3547-58.

Tanespimycin is a 19-membered macrocyle that is geldanamycin in which the methoxy substituent attached to the benzoquinone moiety has been replaced by an allylamino group. It is a potent inhibitor of heat shock protein 90 (Hsp90). A less toxic analogue than geldanamycin, it induces apoptosis and displays antitumour effects. It has a role as an antineoplastic agent, a Hsp90 inhibitor and an apoptosis inducer. It is a secondary amino compound, an ansamycin, a carbamate ester, an organic heterobicyclic compound and a member of 1,4-benzoquinones. It is functionally related to a geldanamycin.
Tanespimycin, manufactured by Conforma Therapeutics is under development as a small molecule inhibitor of heat shock protein 90 (HSP90). It is developed for the treatment of several types of cancer, solid tumors or chronic myelogenous leukemia.
Tanespimycin is a benzoquinone antineoplastic antibiotic derived from the antineoplastic antibiotic geldanamycin. Tanespimycin binds to and inhibits the cytosolic chaperone functions of heat shock protein 90 (HSP90). HSP90 maintains the stability and functional shape of many oncogenic signaling proteins; the inhibition of HSP90 promotes the proteasomal degradation of oncogenic signaling proteins that may be overexpressed by tumor cells.

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Drug Indication
Investigated for use/treatment in leukemia (myeloid) and solid tumors.

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Mechanism of Action
Tanespimycin is a small molecule inhibitor of heat shock protein 90 (HSP90). HSP90 is a molecular “chaperone” protein that controls protein shape or conformation, including that of key signaling molecules involved in the growth and survival of tumor cells.

C31H43N3O8

585.69

585.304

C, 63.57; H, 7.40; N, 7.17; O, 21.85

75747-14-7

6505803

Purple to purplish red solid powder

1.2±0.1 g/cm3

797.8±60.0 °C at 760 mmHg

201-203ºC

436.3±32.9 °C

0.0±6.4 mmHg at 25°C

1.566

2.68

166.28

4

9

7

42

1210

6

C[C@H]1C[C@@H]([C@@H]([C@H](/C=C(/[C@@H]([C@H](/C=C\C=C(\C(=O)NC2=CC(=O)C(=C(C1)C2=O)NCC=C)/C)OC)OC(=O)N)\C)C)O)OC

AYUNIORJHRXIBJ-HTLBVUBBSA-N

InChI=1S/C31H43N3O8/c1-8-12-33-26-21-13-17(2)14-25(41-7)27(36)19(4)15-20(5)29(42-31(32)39)24(40-6)11-9-10-18(3)30(38)34-22(28(21)37)16-23(26)35/h8-11,15-17,19,24-25,27,29,33,36H,1,12-14H2,2-7H3,(H2,32,39)(H,34,38)/b11-9+,18-10+,20-15+/t17-,19+,24+,25+,27-,29+/m1/s1

(4E,6E,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-(allylamino)-13-hydroxy-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl carbamate.

NSC330507; CP127374; 17-AAG, BAY 579352, KOS-953, 17 AAG, CP-127374, NSC-330507, NSC 330507; CP 127374; 17AAG, BAY 57-9352, BAY579352, KOS 953, KOS953, Tanespimycin; 75747-14-7; 17-AAG; 17-(Allylamino)-17-demethoxygeldanamycin; 17AAG; NSC-330507; 17-(Allylamino)geldanamycin

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (8.54 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 50.0mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (8.54 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 50.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 3 中的溶解度: 5 mg/mL (8.54 mM) in 15% Cremophor EL + 85% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 4 中的溶解度: ≥ 1.62 mg/mL (2.77 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，将100 μL 16.2 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。.

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配方 5 中的溶解度: 5%DMSO+corn oil: 10 mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。