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TAK-441

别名: TAK441; TAK441; TAK 441
目录号: V3704 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
TAK-441 是一种新型、口服生物可利用、有效且选择性的 Hedgehog (Hh) 信号通路抑制剂，具有可接受的溶解度和药代动力学特性。
TAK-441 CAS号: 1186231-83-3
产品类别: Hedgehog（Smoothened） ROCK
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
2mg
5mg
10mg
25mg
50mg
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纯度: ≥98%

COA
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产品说明书
产品描述
TAK-441 是一种新型、口服生物可利用的、有效的、选择性的 Hedgehog (Hh) 信号通路抑制剂，具有可接受的溶解度和药代动力学特性。它与 Smo 结合，正在被开发用于治疗癌症。 Hedgehog (Hh) 信号传导是一种高度保守的细胞间和细胞内通讯机制，控制器官发生，并在包括前列腺在内的多种组织的癌症中失调。 TAK-441 可抑制肿瘤相关基质组织中的转录因子 Gli1 mRNA 表达，并在小鼠髓母细胞瘤同种异体移植模型中抑制肿瘤生长（治疗/对照比，3%），这是由于溶解度增加而改善了 PK 曲线。 TAK-441目前正在进行治疗晚期实体瘤的临床试验。
生物活性&实验参考方法
体外研究 (In Vitro)
TAK-441（化合物 11d）（0.03–1000 nM，48 h）在 Gli-luc 报告基因中表现出良好的溶解度和较强的活性，IC50 值为 4.4 nM[1]。 TAK-441（0.03-1000 nM，48 h）抑制 Gli1 mRNA，在肿瘤和皮肤中的 IC50 值分别为 0.0457 和 0.113 mg/ml[1]。雄激素撤退诱导的 Shh 上调不受 TAK-441（0.5-500 nM，48-72 小时）的影响。然而，通过干扰肿瘤基质的旁分泌 Hh 信号传导，TAK-441（0.5-500 nM，48-72 小时）会导致 LNCaP 异种移植物进展更慢，对去势产生抵抗[3]。
体内研究 (In Vivo)
在 BALB/c-nu/nu 小鼠中，TAK-441（化合物 11d）（口服；10 mg/kg、100 mg/kg）表现出良好的暴露和良好的口服吸收[1]。 TAK-441（口服，1 和 25 mg/kg，每日一次，持续 14 天）表现出强大的抗癌功效，可通过增加 TAK-441 在 Ptc1+/-p53-/- 小鼠中的溶解度来产生剂量依赖性血浆和肿瘤浓度接受髓母细胞瘤同种异体移植[1]。口服给药后，TAK-441（静脉注射，1 mg/kg；口服，10 mg/kg）可在大鼠和狗中产生足够的暴露量[1]。在异种移植小鼠中，TAK-441（口服；1、10 和 25 mg/kg）具有剂量依赖性抗癌功效；抑制肿瘤发展的IC50值为0.075 mg/ml[1]。 BALB/c-nu/nu 小鼠口服和通过 Alzet 输注（100 mg/kg，单剂量）施用的 TAK-441 的药代动力学参数[1]。 Cmax (lg/mL) AUC (lgh/mL) 化合物 小鼠 PK 10mg/kg 小鼠 PK 100mg/kg Cmax (lg/mL) AUC (lgh/mL) 1 2.65 12.1 3.63 32.3 11d 5.62 28.3 21.5 206
细胞实验
细胞活力测定[1]
细胞类型： NIH3T3/Gli-luc 细胞
测试浓度： 0.03–1000 nM
孵育时间：48小时
实验结果：证明了可接受的溶解度和有效的Hh抑制活性。
细胞毒性测定[3]
细胞类型： LNCaP 细胞
测试浓度： 0.5-500 nM
孵育时间：48-72 h
实验结果：雄激素剥夺条件下不影响LNCaP细胞体外活力Shh的上调。
蛋白质印迹分析[3]
细胞类型： LNCaP、C4-2、DU145 和 PC3 细胞
测试浓度：
孵育持续时间：
实验结果： 反映雄激素反应性 PCa，在 LNCaP 和 C4-2 细胞中表达 Shh 和 Dhh，并反映在 LNCaP 和 C4-2 细胞中限制性表达 CRPC DU145 和 PC3 细胞。
动物实验
Animal/Disease Models: rats and dogs[1]
Doses: 1 mg/kg, 10 mg/kg
Route of Administration: iv, 1 mg/kg; po, 10 mg/kg
Experimental Results: Compd Mouse PK 10mg/kg Vss(mL/kg ) CL (mL/h/kg) AUC0–24h,iv(ng h/mL) AUC0–24h,po(ng h/mL) F (%) Rat 681.6 ± 81.6 397.9 ± 10.1 2532.3 ± 69.1 8031.8 ± 1218.6 31.7 Dog 2181.3 ± 82.8 161.3 ± 35.6 5101.5 ± 685.5 45405.6 ± 5812.0 90.3 ± 8.8 Animal/Disease Models: BALB/c-nu/nu (nude) mice[1]
Doses: 10 mg/kg, 100 mg/kg
Route of Administration: oral; 10 mg/kg, 100 mg/kg
Experimental Results: Inhibits Gli1 mRNA in the tumor and skin with IC50 values of 0.0457 mg/mL and 0.113 mg/mL, respectively.
Animal/Disease Models: Ptc1+/-p53-/- mice[1]
Doses: 1 and 25 mg/ kg
Route of Administration: po (oral gavage) 1 and 25 mg/kg, QD for 14 days
Experimental Results: demonstrated strong antitumor activity and resulted in a dose-dependent PK profile by improving solubility.
参考文献

[1]. Discovery of the investigational drug TAK-441, a pyrrolo[3,2-c]pyridine derivative, as a highly potent and orally active hedgehog signaling inhibitor: modification of the core skeleton for improved solubility. Bioorg Med Chem. 2012.

[2]. Pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling of hedgehog inhibitor TAK-441 for the inhibition of Gli1 messenger RNA expression and antitumor efficacy in xenografted tumor model mice. Drug Metab Dispos.

[3]. TAK-441, a novel investigational smoothened antagonist, delays castration-resistant progression in prostate cancer by disrupting paracrine hedgehog signaling. Int J Cancer. 2013 Oct 15;133(8):1955-66.
其他信息
Smoothened Antagonist TAK-441 is an orally bioavailable pyrrolopyridine derivative and Smoothened (Smo) antagonist with potential antineoplastic activity. Smo antagonist TAK-441 selectively binds to and inhibits the activity Smo, which is a cell surface co-receptor for ligands in the Hedgehog (Hh) family. This may result in a suppression of Hh-mediated signaling pathways, thereby inhibiting the growth of tumor cells in which this pathway is aberrantly activated. Smo is a G-protein coupled receptor that lies just downstream of the Hh cell surface receptor Patched-1 in the Hh pathway; in the absence of ligand, Patched-1 (Ptch1) inhibits Smo, and ligand binding to Ptch1 results in increased levels of Smo. The Hh-mediated signaling pathways play an important role in cellular growth and differentiation, and tissue repair; constitutive activation of this pathway is associated with uncontrolled cellular proliferation in a variety of cancers.
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C28H31N4O6F3
分子量
576.564
精确质量
576.219
CAS号
1186231-83-3
相关CAS号
1186231-83-3
PubChem CID
44187367
外观&性状
Off-white to light yellow solid powder
密度
1.4±0.1 g/cm3
沸点
761.6±60.0 °C at 760 mmHg
闪点
414.4±32.9 °C
蒸汽压
0.0±2.7 mmHg at 25°C
折射率
1.606
LogP
2.64
tPSA
126.36
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
9
可旋转键数目(RBC)
9
重原子数目
41
分子复杂度/Complexity
1020
定义原子立体中心数目
0
别名
TAK441; TAK441; TAK 441
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: >10mM Water: Ethanol:
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.7344 mL 8.6721 mL 17.3442 mL
5 mM 0.3469 mL 1.7344 mL 3.4688 mL
10 mM 0.1734 mL 0.8672 mL 1.7344 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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