Semagacestat (LY-450139; LY-4501) 中文名称: 司马西特

别名: Semagacestat; LY450139; LY 4501; LY 450139; LY-450139; LY4501; LY-4501 司马西特; (2S)-2-羟基-3-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[[(1S)-2,3,4,5-四氢-3-甲基-2-氧代-1H-3-苯并氮杂卓-1-基]氨基]乙基]丁酰胺; Semagacestat (LY450139) ; (2S)-2-羟基-3-甲基; Semagacestat (LY450139)

目录号: V0716 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

Semagacestat（也称为 LY450139；LY4501）是一种新型、有效的 Aβ42、Aβ40 和 Aβ38 γ-分泌酶抑制剂/阻断剂，具有治疗阿尔茨海默病的潜力。

Semagacestat (LY-450139; LY-4501) CAS号: 425386-60-3
产品类别: Gamma-secretase

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

规格	价格	库存	数量
10 mM * 1 mL in DMSO
1mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
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Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

纯度/质量控制文件

批次：

纯度: ≥98%

COA

MSDS

NMR

产品说明书

产品描述
生物活性&实验参考方法
化学信息
溶解度数据
计算器
临床试验信息
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产品描述

Semagacestat（也称为 LY450139；LY4501）是一种新型、有效的 Aβ42、Aβ40 和 Aβ38 γ-分泌酶抑制剂/阻断剂，具有治疗阿尔茨海默病的潜力。它抑制 Aβ42、Aβ40 和 Aβ38，IC50 值为 10.9 nM、12.1 nM 和 12.0 nM，它还抑制 H4 人神经胶质瘤细胞中的 Notch 信号传导，IC50 为 14.1 nM。 Semagacestat 正在进行 III 期试验，但由于表现令人失望而于 2010 年 8 月终止。

生物活性&实验参考方法

靶点	Aβ42 (IC50 = 10.9 nM); Aβ38 (IC50 = 12 nM); Aβ40 (IC50 = 12.1 nM); Notch (IC50 = 14.1 nM)
体外研究 (In Vitro)	体外活性：Semagacestat 减少稳定过表达人野生型 APP 的 H4 人胶质瘤细胞向培养基中分泌 Aβ42、Aβ40 和 Aβ38，IC50 分别为 10.9 nM、12.1 nM 和 12.0 nM，且不影响细胞活力。 Semagacestat 还能增加细胞裂解物中的 β-CTF，ECmax 为 16.0 nM，并且在高浓度下这种增加会意外减弱。 Semagacestat 抑制 Notch 信号传导，IC50 为 14.1 nM，并显示出最小的 Notch 保留选择性，Notch IC50/Aβ42 IC50 仅 1.3。 Semagacestat 导致分泌到培养基中的 Aβ40 浓度依赖性减少，表达内源性鼠 APP 的鼠 CTX 的 IC50 为 111 nM，但根据野生型小鼠神经元的数据，CTX 中鼠 Aβ42 的形成大约比 Aβ40 少 12 倍。激酶测定：用不同浓度的Semagacestat处理稳定过表达人野生型APP695的H4人神经胶质瘤细胞24小时。使用单独的 ELISA 试剂盒测量培养基中 Aβ42、Aβ40 和 Aβ38 的水平。将编码人Notch1编码区(NM_017617)的碱基1-60和5193-6657的Notch组成型活性形式(NotchΔE)的表达载体构建成具有从小鼠到人类的序列修饰的pcDNA3.1载体。使用 Cignal RBP-Jk Reporter Assay 试剂盒评估 Notch 信号传导活性。 RBP-Jk 蛋白 [CSL/CBF1/Su(H)/Lag1] 是一种由 γ-分泌酶产生的 Notch 胞内结构域激活的转录因子。使用 Lipofectamine 2000 用人 NotchΔE 表达载体和 RBP-Jk 响应荧光素酶构建体瞬时转染 H4 细胞，然后暴露于不同浓度的 Semagacestat 16 小时。 Notch 信号传导是使用 Dual-Glo 荧光素酶测定系统根据细胞裂解液中的荧光素酶活性进行测量的。细胞测定：将细胞（小鼠皮质神经元和小脑颗粒细胞）与 Semagacestat 一起孵育 24 小时。为了检测细胞活力，用 0.5 mg/mL MTT 孵育后，通过其还原 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物 (MTT) 的能力来量化活细胞的百分比60分钟。为了检测 sAPP 种类，需要裂解细胞并通过蛋白质印迹进行分析。
体内研究 (In Vivo)	对 5.5 个月大的 APP 转基因 Tg2576 小鼠口服 Semagacestat (1 mg/kg)，可显着改善 Y 迷宫任务中空间工作记忆的记忆缺陷，亚慢性给药 8 天后消失。 LY450139 在 10 mg/kg（减少 22-23%）和 30 mg/kg（减少 36-41%）时降低海马 Aβ42 和 Aβ40 水平，并以剂量依赖性方式在 0.3-10 mg/kg 时增加 β-CTF对大脑中其他 γ 分泌酶底物（例如 Notch、N-钙粘蛋白或 EphA4）的处理没有抑制作用，但会损害野生型小鼠和 3 个月大的 Tg2576 小鼠的正常认知能力，无法恢复认知缺陷Y 迷宫测试。
酶活实验	Semagacestat 以不同浓度给予 H4 人类神经胶质瘤细胞，这些细胞是人类野生型 APP695 的稳定过表达细胞，持续时间为 24 小时。使用不同的 ELISA 试剂盒测量培养基中 Aβ42、Aβ40 和 Aβ38 的水平。将Notch（NotchΔE）表达载体的组成型活性形式构建到pcDNA3.1载体中，该载体具有从小鼠到人类的序列修饰，编码人类Notch1编码区（NM_017617）的碱基1-60和5193-6657。 Cignal RBP-Jk Reporter Assay Kit 用于评估 Notch 信号活性。 γ-分泌酶产生的 Notch 胞内结构域可激活转录因子 RBP-Jk 蛋白 [CSL/CBF1/Su(H)/Lag1]。使用 Lipofectamine 2000 将 RBP-Jk 响应性荧光素酶构建体和人 NotchΔE 表达载体瞬时转染至 H4 细胞中。然后将细胞暴露于不同浓度的 Semagacestat 中持续 16 小时。 Dual-Glo 荧光素酶检测系统通过测量细胞裂解液中的荧光素酶活性来测量缺口信号。
细胞实验	Semagacestat 用于孵育细胞一整天。细胞与 0.5 mg/mL MTT 孵育 60 分钟后减少 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物 (MTT) 的能力用于确定细胞的活力细胞。消化细胞并进行蛋白质印迹分析，以鉴定 sAPP 种类。
动物实验	Mice: The Swedish mutation (K670N/M671L) in female Tg2576 mice expressing human APP695 is employed. It is necessary to obtain male transgenic mice and breed them with female B6SJLF1/J mice. Four distinct experiments are carried out to determine the effects of drugs on cognitive function. Experiment 1's goal is to clarify how acute and subchronic medication effects affect Tg2576 mice's cognitive deficits. Tg2576 mice, aged 5.5 months, are given oral doses of Semagacestat, BMS-708163, and GSM-2 for a duration of 8 days. Three hours after administration on days 1 and 8, Y-maze tests are used to assess spatial working memory. In the Y-maze test, vehicle-treated Tg2576 mice exhibit noticeably lower spontaneous alternation rates than WT mice, indicating impairments in spatial working memory. Acute effects of 1 mg/kg Semagacestat, 1 mg/kg BMS-708163, and 0.1–0.3 mg/kg GSM-2 are shown to significantly improve cognitive deficits on day 1. However, the GSI effects end on day 8, while the significant effects of GSM-2 (subchronic effects) are still present. On day 8, after the Y-maze test, mice are immediately killed so that ELISA can be used to measure the levels of Aβ42, Aβ40, and β-CTF in their hippocampi.
参考文献	[1]. Differential effects between γ-secretase inhibitors and modulators on cognitive function in amyloid precursor protein-transgenic and nontransgenic mice. J Neurosci. 2012 Feb 8;32(6):2037-50. [2]. Differential effects of gamma-secretase and BACE1 inhibition on brain Abeta levels in vitro and in vivo. J Neurochem. 2009 Sep;110(5):1377-87. [3]. Posttraumatic stress disorder-like induction elevates β-amyloid levels, which directly activates corticotropin-releasing factor neurons to exacerbate stress responses. J Neurosci. 2015 Feb 11;35(6):2612-23. [4]. Acute effect on the Aβ isoform pattern in CSF in response to γ-secretase modulator and inhibitor treatment in dogs. J Alzheimers Dis. 2010;21(3):1005-12. [5]. Characterization of SPP inhibitors suppressing propagation of HCV and protozoa. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Dec12;114(50):E10782-E10791.
其他信息	(2S)-2-hydroxy-3-methyl-N-[(2S)-1-[[(5S)-3-methyl-4-oxo-2,5-dihydro-1H-3-benzazepin-5-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]butanamide is a peptide. Semagacestat has been used in trials studying the treatment of Alzheimer Disease.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式

C19H27N3O4

分子量

361.44

精确质量

361.2

元素分析

C, 63.14; H, 7.53; N, 11.63; O, 17.71

CAS号

425386-60-3

相关CAS号

425386-60-3

PubChem CID

9843750

外观&性状

White to off-white solid powder

密度

1.2±0.1 g/cm3

沸点

681.9±55.0 °C at 760 mmHg

熔点

208-212°C

闪点

366.2±31.5 °C

蒸汽压

0.0±2.2 mmHg at 25°C

折射率

1.576

LogP

2.23

tPSA

98.74

氢键供体(HBD)数目

氢键受体(HBA)数目

可旋转键数目(RBC)

重原子数目

分子复杂度/Complexity

537

定义原子立体中心数目

SMILES

O=C1[C@]([H])(C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C([H])([H])C([H])([H])N1C([H])([H])[H])N([H])C([C@]([H])(C([H])([H])[H])N([H])C([C@]([H])(C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])O[H])=O)=O

InChi Key

PKXWXXPNHIWQHW-RCBQFDQVSA-N

InChi Code

InChI=1S/C19H27N3O4/c1-11(2)16(23)18(25)20-12(3)17(24)21-15-14-8-6-5-7-13(14)9-10-22(4)19(15)26/h5-8,11-12,15-16,23H,9-10H2,1-4H3,(H,20,25)(H,21,24)/t12-,15-,16-/m0/s1

化学名

(2S)-2-hydroxy-3-methyl-N-[(2S)-1-[[(5S)-3-methyl-4-oxo-2,5-dihydro-1H-3-benzazepin-5-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]butanamide

别名

Semagacestat; LY450139; LY 4501; LY 450139; LY-450139; LY4501; LY-4501

HS Tariff Code

2934.99.9001

存储方式

Powder -20°C 3 years

4°C 2 years

In solvent -80°C 6 months

-20°C 1 month

运输条件

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)

DMSO: ~72 mg/mL (~199.2 mM)

Water: <1 mg/mL

Ethanol: ~41 mg/mL (~113.4 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 3 mg/mL (8.30 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 30.0 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL 生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 3 mg/mL (8.30 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 30.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 3 mg/mL (8.30 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 30.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

配方 4 中的溶解度: 0.5% methylcellulose: 30 mg/mL

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.7667 mL	13.8336 mL	27.6671 mL
	5 mM	0.5533 mL	2.7667 mL	5.5334 mL
	10 mM	0.2767 mL	1.3834 mL	2.7667 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT01035138	Completed	Drug: semagacestat	Alzheimer's Disease	Eli Lilly and Company	December 2009	Phase 3

生物数据图片

Drug effects on APP processing and Notch signaling in cells.J Neurosci.2012 Feb 8;32(6):2037-50.
Acute and subchronic drug effects on cognitive deficits in Tg2576 mice (Experiment 1).J Neurosci.2012 Feb 8;32(6):2037-50.
Subchronic drug effects on cognitive deficits in Tg2576 mice at high doses that robustly reduce hippocampal Aβ levels (Experiment 2).J Neurosci.2012 Feb 8;32(6):2037-50.
Acute and subchronic drug effects on normal cognitive function in WT mice (Experiment 4).J Neurosci.2012 Feb 8;32(6):2037-50.
Localized accumulation of human β-CTF in Tg2576 mouse hippocampus following GSI treatment.J Neurosci.2012 Feb 8;32(6):2037-50.
Localized accumulation of APP-CTFs in Tg2576 mouse hippocampus following GSI treatment.J Neurosci.2012 Feb 8;32(6):2037-50.
Localized accumulation of mouse endogenous APP-CTFs in WT mouse hippocampus following GSI treatment.J Neurosci.2012 Feb 8;32(6):2037-50.