SCH 563705

CXCR2 ( Ki = 1 nM ); CXCR1 ( Ki = 3 nM ); CXCR2 ( Ki = 1.3 nM ); CXCR1 ( Ki = 7.3 nM ); Mouse CXCR2 ( Ki = 5.2 nM )

体外活性：SCH 563705 是一种新型强效口服活性 CXCR2 和 CXCR1 拮抗剂，在大鼠、小鼠、猴和狗中具有良好的口服药代动力学特征。 CXCR2 和 CXCR1 的 IC50 值分别为 1.3 nM、7.3 nM，Kis 分别为 1 和 3 nM。使用 CXCR2/CXCR1 拮抗剂 SCH563705 靶向中性粒细胞迁移，可导致临床疾病评分和爪厚度测量值呈剂量依赖性下降，并根据组织病理学和爪细胞因子分析明显减少炎症以及骨和软骨退化。相比之下，用 CCR2 拮抗剂 MK0812 靶向单核细胞迁移对关节炎疾病的严重程度没有影响。通过评估 SCH563705 和 MK0812 对外周血单核细胞和中性粒细胞群的影响，验证了 SCH563705 和 MK0812 的药效活性。 SCH563705 选择性降低外周血中性粒细胞频率，并导致 CXCR2 配体 CXCL1 升高。 MK0812选择性降低外周血单核细胞频率，并引起CCR2配体CCL2升高。在这种关节炎模型中，CXCR2/CXCR1 拮抗作用相对于 CCR2 拮抗作用具有更大的影响，凸显了针对人类关节炎的 CXCR2/CXCR1 治疗潜力。激酶测定：SCH 563705 是一种有效的口服 CXCR2 和 CXCR1 拮抗剂，IC50 分别为 1.3 nM、7.3 nM，Kis 分别为 1 和 3 nM。 SCH 563705 对 Gro-a 和 IL-8 诱导的人中性粒细胞迁移具有有效抑制作用（针对 30 nM Gro-a，趋化性 IC50 = 0.5 nM；针对 3 nM IL-8，趋化性 IC50 = 37 nM）。 SCH 563705 有效抑制小鼠 CXCR2 (IC50 = 5.2 nM) 细胞测定：相比之下，使用 CCR2 拮抗剂 MK0812 靶向单核细胞迁移对关节炎疾病的严重程度没有影响。通过评估 SCH563705 和 MK0812 对外周血单核细胞和中性粒细胞群的影响，验证了 SCH563705 和 MK0812 的药效活性。 SCH563705 选择性降低外周血中性粒细胞频率，并导致 CXCR2 配体 CXCL1 升高。 MK0812选择性降低外周血单核细胞频率，并引起CCR2配体CCL2升高。在这种关节炎模型中，CXCR2/CXCR1 拮抗作用相对于 CCR2 拮抗作用具有更大的影响，凸显了针对人类关节炎的 CXCR2/CXCR1 治疗潜力。

SCH 563705 在大鼠、小鼠、猴子和狗中具有良好的口服药代动力学特征。 SCH 563705（50 mg/kg，口服）降低血液 Ly6G+ Ly6C+ 中性粒细胞频率，且 Ly6GLy6Chi 单核细胞水平不变。 SCH563705（3-30 mg/kg po）治疗导致 CXCL1 血浆水平剂量依赖性升高

开发了一系列以环丁烯二酮为中心的C（4）-烷基取代的呋喃基类似物作为强效CXCR2和CXCR1拮抗剂。化合物16表现出对IL-8与受体结合的有效抑制活性（CXCR2-Ki＝1nM，IC（50）＝1.3nM；CXCR1-Ki=3 nM，IC（50）=7.3 nM），并显示出对Groα和IL-8诱导的hPMN迁移的有效抑制作用（趋化性：CXCR2-IC（50。此外，16在大鼠、小鼠、猴子和狗中显示出良好的口服药代动力学特征。[1]

SCH563705选择性降低外周血中性粒细胞频率，并导致CXCR2配体CXCL1升高。MK0812选择性地降低外周血单核细胞频率，并引起CCR2配体CCL2的升高。在这种关节炎模型中，相对于CCR2拮抗作用，CXCR2/CXCR1拮抗作用的影响要大得多，这突出了靶向CXCR2/CXCR1在人类关节炎中的治疗潜力。[2]

[1]. C(4)-alkyl substituted furanyl cyclobutenediones as potent, orally bioavailable CXCR2 and CXCR1 receptor antagonists. Bioorg Med Chem Lett. 2007 Jul 1;17(13):3778-83.

[2]. Pharmacological targeting reveals distinct roles for CXCR2/CXCR1 and CCR2 in a mouse model of arthritis. Biochem Biophys Res Commun. 2010 Jan 1;391(1):1080-6.

Neutrophils and monocytes are abundantly represented in the synovial fluid and tissue in rheumatoid arthritis patients. We therefore explored the effects of small molecule chemokine receptor antagonists to block migration of these cells in anti-collagen antibody-induced arthritis. Targeting neutrophil migration with the CXCR2/CXCR1 antagonist SCH563705 led to a dose-dependent decrease in clinical disease scores and paw thickness measurements and clearly reduced inflammation and bone and cartilage degradation based on histopathology and paw cytokine analyses. In contrast, targeting monocyte migration with the CCR2 antagonist MK0812 had no effect on arthritis disease severity. The pharmacodynamic activities of both SCH563705 and MK0812 were verified by assessing their effects on the peripheral blood monocyte and neutrophil populations. SCH563705 selectively reduced the peripheral blood neutrophil frequency, and caused an elevation in the CXCR2 ligand CXCL1. MK0812 selectively reduced the peripheral blood monocyte frequency, and caused an elevation in the CCR2 ligand CCL2. The much greater impact of CXCR2/CXCR1 antagonism relative to CCR2 antagonism in this model of arthritis highlights the therapeutic potential for targeting CXCR2/CXCR1 in human arthritides.[2]

C23H27N3O5

425.49

425.195

C, 64.93; H, 6.40; N, 9.88; O, 18.80

473728-58-4

10310100

White to off-white solid powder

1.29g/cm3

555.9ºC at 760 mmHg

290ºC

1.615

3.79

111.88

3

7

8

31

748

1

O=C(C(NC1=CC=CC(C(N(C)C)=O)=C1O)=C2N[C@H](CC)C3=CC(C(C)C)=CO3)C2=O

DGKQQEVYYPCMNE-OAHLLOKOSA-N

InChI=1S/C23H27N3O5/c1-6-15(17-10-13(11-31-17)12(2)3)24-18-19(22(29)21(18)28)25-16-9-7-8-14(20(16)27)23(30)26(4)5/h7-12,15,24-25,27H,6H2,1-5H3/t15-/m1/s1

3-[[3,4-dioxo-2-[[(1R)-1-(4-propan-2-ylfuran-2-yl)propyl]amino]cyclobuten-1-yl]amino]-2-hydroxy-N,N-dimethylbenzamide

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。