RSL3

别名: (1S,3R)-RSL3; 1S,3R-RSL3; RSL3 (1S,3R-); CHEMBL4747331; (1S,3R)-Methyl 2-(2-chloroacetyl)-1-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate; RSL3 1S,3R-; (1S,3R)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1-[4-(甲氧羰基)苯基]-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯;RSL3
目录号: V14062 纯度: ≥98%
RSL3是一种新型有效的谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)抑制剂,能够降低GPX4蛋白的表达,诱导头颈癌细胞铁死亡。
RSL3 CAS号: 1219810-16-8
产品类别: Peroxidases
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
10 mM * 1 mL in DMSO
1mg
2mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
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纯度/质量控制文件

纯度: ≥98%

纯度: ≥98%

产品描述
RSL3是一种新型有效的谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)抑制剂,能够降低GPX4蛋白的表达,并诱导头颈癌细胞铁死亡。 RSL3 增加 HN3-rslR 细胞中 p62 和 Nrf2 的表达并使 Keap1 失活。
生物活性&实验参考方法
靶点
GPX4/glutathione peroxidase 4
体外研究 (In Vitro)
RSL3(0-8 μM,72 小时)在 HN3-rslR 细胞中的 IC50 为 5.8 μM,在 HN3 细胞中为 0.48 μM,显着降低 HN3 细胞的活力 [1]。在 HN3-rslR 细胞中,RSL3(0-8 μM,24 小时)可使 Keap1 失活,提高 p62 和 Nrf2 的表达,并降低 GPX4 蛋白的表达 [1]。
RSL3或ML-162在不同程度上诱导了HNC细胞的铁凋亡。[1]
RSL3处理的HNC细胞对铁下垂的抗性与p62和Nrf2的表达有关。[1]
体外抑制Nrf2致敏的化疗耐药HNC细胞对RSL3治疗的反应[1]。
体内研究 (In Vivo)
葫芦巴碱与RSL3联合使用(100 mg/kg,瘤内注射,每周两次,持续20天)可显着抑制HN3R因子细胞肿瘤生长[1]。
在小鼠异种移植物模型中,所有小鼠在细胞植入和用载体、RSL3、胡芦巴碱或RSL3加胡芦巴林治疗期间和之后都存活良好。他们在治疗后20天被安乐死。与载体对照组相比,RSL3或胡芦巴碱单独使用并没有显著抑制体内肿瘤生长(P>0.1)(图6A和B)。然而,RSL3联合胡芦巴碱显著抑制了肿瘤生长(P<0.01)。对照组或治疗组的体重和每日食物摄入量没有显著变化(P<0.05)(图6C)。RSL3联合胡芦巴碱组体内肿瘤中测得的亚铁、脂质ROS和RPA水平明显高于对照组或其他治疗组(P<0.01)。对重要器官的组织学检查未发现两组之间有任何显著差异[1]。
酶活实验
ROS产生测量[1]
通过在37°C下加入10µM 2′,7′-二氯荧光素二乙酸酯(用于细胞质ROS)或2µM C11-BODIPY C11(用于脂质过氧化)30分钟,测量处理24小时的HNC细胞裂解物上清液中细胞ROS的产生。使用配备CellQuest Pro的FACSCalibur流式细胞仪分析ROS水平。
不稳定铁池(LIP)和铁测定[1]
每个样品都接种在平板上,用指定的药物处理。4小时后,去除上清液,用Hank's平衡盐溶液(HBSS)洗涤板两次。通过在HBSS中加入8μg/ML钙黄绿素AM标记细胞,并在37°C的平板上孵育30分钟。30分钟后,去除标记溶液,用PBS洗涤细胞两次,然后用胰蛋白酶-EDTA进行胰蛋白酶消化。然后通过在HBSS中加入4%FBS中和它们,并在1500rpm下离心3分钟。收集的细胞在涡旋的同时用HBSS洗涤一次,并在1500rpm下离心3分钟。然后,在涡旋的同时将它们重新悬浮在250μL HBSS中,并进入FACS。使用配备CellQuest Pro的FACSCalibur流式细胞仪分析不稳定铁水平,并使用铁测定试剂盒测量细胞或组织提取物中的亚铁水平。
Nrf2转录活性测定[1]
根据制造商的说明,使用Cignal抗氧化剂反应报告试剂盒测定Nrf2的转录活性。
细胞实验
细胞活力测定[1]
细胞类型: HN3 细胞、HN3-rslR 细胞
测试浓度: 0-8 μM
孵育持续时间:72小时
实验结果:HN3和HN3-rslR细胞中的IC50值分别为0.48 µM和5.8 µM[1]。

蛋白质印迹分析 [1]
细胞类型: HN3-rslR 细胞
测试浓度: 0-8 μM
孵育持续时间:24 小时
实验结果:抑制 GPX4 表达,增加 p62 和 Nrf2 水平,并降低 Keap1 水平。
动物实验
Animal/Disease Models: Tenweeks old athymic BALB/c male nude mice (nu/nu) carrying HN3R cells [1]
Doses: 100 mg/kg combined with trigonelline (50 mg/kg): intratumoral injection,
Experimental Results: Significant reduction in tumor volume in mice treated with trigonelline twice a week for 20 days.
Tumor xenograft[1]
Ten-week-old athymic BALB/c male nude mice (nu/nu) were used and HN3R cells were injected subcutaneously into the flank of each. As soon as gross nodules from the tumor implants were detected, the mice were subjected to one of four treatments: vehicle; RSL3 (100 mg/kg intratumorally twice per week); trigonelline (50 mg/kg daily via oral administration); or RSL3 plus trigonelline. Each group included 10 mice. Tumor size and body weight were measured twice a week, and the tumor volume was calculated as (length × width2)/2. After scarification, the tumors were isolated and cellular lipid ROS and ferrous iron levels were measured.
参考文献

[1]. Nrf2 inhibition reverses resistance to GPX4 inhibitor-induced ferroptosis in head and neck cancer. Free Radic Biol Med. 2018 Dec;129:454-462.

[2]. Mitochondrial fission links ECM mechanotransduction to metabolic redox homeostasis and metastatic chemotherapy resistance. Nat Cell Biol. 2022 Feb;24(2):168-180.

[3]. CGI1746 targets σ1R to modulate ferroptosis through mitochondria-associated membranes. Nat Chem Biol. 2024 Jan 11.

[4]. Mitochondrial transplantation rescues neuronal cells from ferroptosis. Free Radic Biol Med. 2023 Nov 1;208:62-72.

[5]. Ibrutinib facilitates the sensitivity of colorectal cancer cells to ferroptosis through BTK/NRF2 pathway. Cell Death Dis. 2023 Feb 23;14(2):151.

[6]. A potent GPX4 degrader to induce ferroptosis in HT1080 cells. Eur J Med Chem. 2024 Feb 5;265:116110.

[7]. Sorafenib fails to trigger ferroptosis across a wide range of cancer cell lines. Cell Death Dis. 2021 Jul 13;12(7):698.

[8]. The ferroptosis inducing compounds RSL3 and ML162 are not direct inhibitors of GPX4 but of TXNRD1. Redox Biol. 2023 Jun;62:102703.

[9]. Inhibition of cannabinoid receptor type 1 sensitizes triple-negative breast cancer cells to ferroptosis via regulating fatty acid metabolism. Cell Death Dis. 2022 Sep 21;13(9):808.

[10]. Prominin2 Drives Ferroptosis Resistance by Stimulating Iron Export. Dev Cell. 2019 Dec 2;51(5):575-586.e4.

其他信息
Glutathione peroxidase 4 (GPX4) is a regulator of ferroptosis (iron-dependent, non-apoptotic cell death); its inhibition can render therapy-resistant cancer cells susceptible to ferroptosis. However, some cancer cells develop mechanisms protective against ferroptosis; understanding these mechanisms could help overcome chemoresistance. In this study, we investigated the molecular mechanisms underlying resistance to ferroptosis induced by GPX4 inhibition in head and neck cancer (HNC). The effects of two GPX4 inhibitors, (1S, 3R)-RSL3 and ML-162, and of trigonelline were tested in HNC cell lines, including cisplatin-resistant (HN3R) and acquired RSL3-resistant (HN3-rslR) cells. The effects of the inhibitors and trigonelline, as well as of inhibition of the p62, Keap1, or Nrf2 genes, were assessed by cell viability, cell death, lipid ROS production, and protein expression, and in mouse tumor xenograft models. Treatment with RSL3 or ML-162 induced the ferroptosis of HNC cells to varying degrees. RSL3 or ML-162 treatment increased the expression of p62 and Nrf2 in chemoresistant HN3R and HN3-rslR cells, inactivated Keap1, and increased expression of the phospho-PERK-ATF4-SESN2 pathway. Transcriptional activation of Nrf2 was associated with resistance to ferroptosis. Overexpression of Nrf2 by inhibiting Keap1 or Nrf2 gene transfection rendered chemosensitive HN3 cells resistant to RSL3. However, Nrf2 inhibition or p62 silencing sensitized HN3R cells to RSL3. Trigonelline sensitized chemoresistant HNC cells to RSL3 treatment in a mouse model transplanted with HN3R. Thus, activation of the Nrf2-ARE pathway contributed to the resistance of HNC cells to GPX4 inhibition, and inhibition of this pathway reversed the resistance to ferroptosis in HNC.[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C23H21CLN2O5
分子量
440.8762
精确质量
440.113
元素分析
C, 62.66; H, 4.80; Cl, 8.04; N, 6.35; O, 18.14
CAS号
1219810-16-8
PubChem CID
1750826
外观&性状
White to off-white solid powder
密度
1.4±0.1 g/cm3
沸点
641.3±55.0 °C at 760 mmHg
闪点
341.6±31.5 °C
蒸汽压
0.0±1.9 mmHg at 25°C
折射率
1.636
LogP
3.07
tPSA
88.7
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
5
可旋转键数目(RBC)
6
重原子数目
31
分子复杂度/Complexity
696
定义原子立体中心数目
2
SMILES
COC(=O)[C@H]1CC2=C([C@@H](N1C(=O)CCl)C3=CC=C(C=C3)C(=O)OC)NC4=CC=CC=C24
InChi Key
TXJZRSRTYPUYRW-NQIIRXRSSA-N
InChi Code
InChI=1S/C23H21ClN2O5/c1-30-22(28)14-9-7-13(8-10-14)21-20-16(15-5-3-4-6-17(15)25-20)11-18(23(29)31-2)26(21)19(27)12-24/h3-10,18,21,25H,11-12H2,1-2H3/t18-,21+/m1/s1
化学名
methyl (1S,3R)-2-(2-chloroacetyl)-1-(4-methoxycarbonylphenyl)-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate
别名
(1S,3R)-RSL3; 1S,3R-RSL3; RSL3 (1S,3R-); CHEMBL4747331; (1S,3R)-Methyl 2-(2-chloroacetyl)-1-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate; RSL3 1S,3R-;
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Note: Please store this product in a sealed and protected environment, avoid exposure to moisture.
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ~100 mg/mL (~226.82 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: 5 mg/mL (11.34 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 悬浮液;超声助溶。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将100 μL 50.0mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20%SBE-β-CD生理盐水中,混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备(4°C,1 周):将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中,得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.67 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.72 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中,混匀;再向上述溶液中加入50 μL Tween-80,混匀;然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备:将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中,得到澄清溶液。


配方 4 中的溶解度: ≥ 0.56 mg/mL (1.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMF 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。

配方 5 中的溶解度: 20 mg/mL (45.36 mM) in 50% PEG300 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
*生理盐水的制备:将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中,得到澄清溶液。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.2682 mL 11.3410 mL 22.6819 mL
5 mM 0.4536 mL 2.2682 mL 4.5364 mL
10 mM 0.2268 mL 1.1341 mL 2.2682 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
+
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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