| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
PCSK9/Low Density Lipoprotein Receptor
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| 体外研究 (In Vitro) |
采用新的信使核糖核酸显示筛选技术来鉴定铅化学物质，然后通过应用新合成化学支持的基于结构的药物设计来优化该技术，以鉴定对PCSK9具有良好效力和选择性的大环肽（MK-0616）。MK-0616来源于先前在Tucker等人中报道为44的先导化合物，其通过结合基于结构的设计和迭代药物化学的mRNA显示筛选进行鉴定。
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| 体内研究 (In Vivo) |
MK-0616在体外显示出对PCSK9的高亲和力（Ki=5pM），并且在临床前具有足够的安全性和口服生物利用度，从而能够进入临床。在健康成年人的1期临床研究中，单次口服MK-0616与游离、未结合的血浆PCSK9的几何平均减少>93%（95%CI，84-103）相关；在他汀类药物治疗的参与者中，在每天一次20 mg MK-0616给药14天后，多个口服剂量方案使低密度脂蛋白胆固醇从基线水平最大减少了61%的几何平均数（95%CI，43-85）。
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| 酶活实验 |
Alexa荧光共振能量转移PCSK9结合测定
PCSK9时间分辨荧光共振能量转移Alexa荧光共振能量传递标准测定法测量PCSK9与AlexaFluor647（AF）标记的环肽试剂A（KD＝83nM）之间的相互作用。在50mM HEPES（4-（2-羟乙基）-1-哌嗪乙磺酸）（pH 7.4）、0.15M NaCl、5mM CaCl2、0.01%牛血清白蛋白（BSA）和0.01%表面活性剂P20中制备含有1nM生物素化的PCSK9+2.5nM Lance Streptavidin铕（Strep-Eu）的溶液。在相同的缓冲系统中制备含有40nM AF标记的环肽的单独溶液。使用回声声学液体处理器（Beckman）将0.750μl测试化合物转移到测定板上，然后加入15μl PCSK9+Stept-Eu和15μl AF肽。最终测定体积为30.750μl，含有0.5 nM PCSK9、1.25 nM Strep-Eu和20 nM AF环肽。在使用Envision Multibel阅读器进行荧光测量之前，将反应物在室温下孵育至少2小时。IC50值通过使用非线性回归将数据拟合到S型剂量反应曲线来确定。然后根据AF环肽的IC50和KD计算Ki。对铕标记的PCSK9进行计数（B计数），以观察化合物是否对PCSK9产生不利影响。B计数的减少表明结合抑制呈假阳性。 人血浆中PCSK9的体外滴定 为了评估PCSK9抑制剂与人血浆中的PCSK9结合的体外效力（MRL自愿献血者计划用于研究；n=20人对照），使用HP D300数字分配器在150μL合并的乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝血浆（人或食蟹猴）中制备浓度增加（0、0.3、1、3、5、10、50、100、500和1000 nM）的测试化合物4418和MK-0616（每种在二甲基亚砜中以0.1 mM开始）。将用化合物44或MK-0616滴定的血浆样品在25°C下孵育30分钟，并使用所述的亲和捕获、酶消化和液相色谱-串联质谱法程序，将每个样品的50μL等分试样用于评估PCSK9靶标的结合。[1] |
| 细胞实验 |
被动渗透率的测定
简言之，MDCKII细胞在96孔transwell培养板中培养。膜的面积为0.11cm2。MDCKII细胞最初从P.Borst，MD，荷兰癌症研究所（荷兰阿姆斯特丹）获得，并根据许可协议使用。在Hanks平衡盐溶液中制备[3H]MK-0616（5µM）、[3H]维拉帕米（1μM）或[3H]甘露醇（5μM。在3小时内从两侧取50µL等分试样，并通过MicroBeta Wallac Trilux闪烁计数器中的液体闪烁计数测定放射性。实验一式三份。质量平衡≥70%被认为是可接受的。使用葡聚糖得克萨斯红作为细胞旁通量的标志物来确认单层完整性。维拉帕米（Papp=28.5*10-6cm/s）和甘露醇（Papp=2.1*10-6 cm/s）的被动渗透性证实了该测定的功能。报告的表观渗透（Papp）是t=3小时时从心尖到基外侧的Papp和从基外侧到心尖的Papp的平均值，表示为10−6 cm/s。 |
| 参考文献 |
Orally Bioavailable Macrocyclic Peptide That Inhibits Binding of PCSK9 to the Low Density Lipoprotein Receptor. Circulation. 2023 Jul 11;148(2):144-158.
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| 分子式 |
C82H110CLFN14O15
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|---|---|
| 分子量 |
1586.28702306747
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| 精确质量 |
1584.794
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| 元素分析 |
C, 62.09; H, 6.99; Cl, 2.23; F, 1.20; N, 12.36; O, 15.13
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| CAS号 |
2407527-16-4
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| 相关CAS号 |
2407527-16-4 (chloride) 2407527-14-2 (cation)
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| tPSA |
366Ų
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| SMILES |
[Cl-].FC1C=CC2=C(C=1)C1=CN2CCCCCCN2C(CCC(N[C@@H](C)C(N[C@H](CNC(CCCCC[N+](C)(C)C)=O)C(N[C@H]3CC4C=CC=C(C=4)CNC(CO[C@H]4CCN(C([C@H](C1)NC3=O)=O)[C@@H]4C(N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N[C@@H](CC1C=CC(=CC=1)OC)C(N1CCC[C@]1(C(NCCC1C=CC(C2)=CC=1)=O)C)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O
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| InChi Key |
KZFXQSLIAQMQRP-MQCRZNPVSA-O
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| InChi Code |
InChI=1S/C81H104FN15O15S2/c1-50-73(101)87-63-40-54-15-10-14-52(35-54)13-8-9-31-112-68-22-27-94-72(68)77(105)90-71(51(2)98)76(104)89-64(39-53-16-19-61(109-7)20-17-53)79(107)95-26-11-24-81(95,3)80(108)83-25-34-114-49-56-36-55(48-113-33-23-69(99)86-66(75(103)85-50)43-84-70(100)47-111-30-12-29-110-32-28-97(4,5)6)37-60(38-56)96-46-59(91-92-96)45-93-44-57(41-65(78(94)106)88-74(63)102)62-42-58(82)18-21-67(62)93/h8-10,14-21,35-38,42,44,46,50-51,63-66,68,71-72,98H,11-13,22-34,39-41,43,45,47-49H2,1-7H3,(H7-,83,84,85,86,87,88,89,90,99,100,101,102,103,104,105,108)/p+1/b9-8+/t50-,51-,63+,64+,65+,66+,68+,71+,72+,81+/m1/s1
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| 化学名 |
L-Proline, L-alanyl-3-[[1-oxo-6-(trimethylammonio)hexyl]amino]-D-alanyl-3-[[(2-hydroxyacetyl)amino]methyl]-L-phenylalanyl-1-[6-[[[4-(2-aminoethyl)phenyl]methyl](3-carboxy-1-oxopropyl)amino]hexyl]-5-fluoro-L-tryptophyl-(3S)-3-hydroxy-L-prolyl-L-threonyl-O-methyl-L-tyrosyl-2-methyl-, (4→1),(8→4)-dilactam, cyclic (3→5)-ether, chloride (1:1)
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| 别名 |
MK0616; MK-0616; MK 0616
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 0.6304 mL | 3.1520 mL | 6.3040 mL | |
| 5 mM | 0.1261 mL | 0.6304 mL | 1.2608 mL | |
| 10 mM | 0.0630 mL | 0.3152 mL | 0.6304 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Bradykinin acetate
HG1 Toxin
Neutrophil elastase inhibitor 1
Anticancer agent 241
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