Prexasertib lactate hydrate (LY-2606368)

别名: Prexasertib monolactate monohydrate; Prexasertib monolactate monohydrate salt; LY2606368; E4FZV27T6Z; Prexasertib lactate monohydrate; LY2606368 lactate monohydrate; LY-2606368 lactate monohydrate; 2100300-72-7; UNII-E4FZV27T6Z; Prexasertib lactate hydrate; LY-2606368; LY 2606368.
目录号: V13121 纯度: ≥98%
Prexasertib 乳酸水合物(也称为 LY2606368 乳酸水合物)是 Prexasertib 的水合乳酸盐形式,是 CHK1(检查点激酶 1)蛋白激酶的 ATP 竞争性抑制剂(CHK1 和 CHK2 的 IC50 分别 <1 nM 和 8 nM)具有抗癌活性。
Prexasertib lactate hydrate (LY-2606368) CAS号: 2100300-72-7
产品类别: New1
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格
500mg
1g
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  • 盐酸普瑞塞替
  • 甲磺酸普瑞塞替
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纯度: ≥98%

产品描述
Prexasertib 乳酸水合物(也称为 LY2606368 乳酸水合物)是 Prexasertib 的水合乳酸盐形式,是 CHK1(检查点激酶 1)蛋白激酶的 ATP 竞争性抑制剂(IC50 <1 nM,CHK1 和 8 nM)。 CHK2,分别)具有抗癌活性。
生物活性&实验参考方法
靶点
Chk1 (Ki = 0.9 nM); Chk1 (IC50 <1 nM); Chk2 (IC50 = 8 nM)
体外研究 (In Vitro)
体外活性:Prexasertib(也称为 LY2606368)是一种新型、有效、选择性和 ATP 竞争性 CHK1(检查点激酶 1)蛋白激酶抑制剂,对 CHK1 和 CHK2 的 IC50 值分别<1 nM 和 8 nM。 CHK1 是一种多功能蛋白激酶,对于细胞对 DNA 损伤的反应和活性复制叉数量的控制都是不可或缺的。由于 CHK1 在细胞周期中建立 DNA 损伤检查点方面的作用,CHK1 抑制剂目前正在作为化学增效剂进行研究。 Prexasertib 作为单一药物会导致双链 DNA 断裂,同时消除 DNA 损伤检查点的保护。 Prexasertib 的作用取决于 CHK1 的抑制以及 CDK2 CDC25A 激活的相应增加,这增加了复制叉的数量,同时降低了其稳定性。用 Prexasertib 处理细胞会导致 S 期细胞群中快速出现 TUNEL 和 pH2AX 阳性双链 DNA 断裂。 Prexasertib 在异种移植肿瘤模型中显示出类似的活性,从而导致显着的肿瘤生长抑制。总之,Prexasertib 是一类通过复制灾难来治疗癌症的新型药物的有力代表。激酶测定:Prexasertib (LY2606368) 有效且选择性地抑制 CHK1,IC50 小于 1 nM,并且还抑制 CHK2,IC50 为 8 nM。 LY2606368 通过丝氨酸 296 自磷酸化对 CHK1 活性的 EC50 为 1 nM,对 HT-29 CHK2 自磷酸化 (S516) 的 EC50 <31 nM。 LY2606368 可有效消除 p53 缺陷型 HeLa 细胞中阿霉素激活的 G2-M 检查点,EC50 为 9 nM。然而,100 nM LY2606368 不会抑制 PMA 刺激的 RSK,而是微弱地刺激丝氨酸 235/236 上 S6 的磷酸化。 LY2606368 对 U-2 OS、Calu-6、HT-29、HeLa 和 NCI-H460 细胞系具有广泛的抗增殖作用,IC50 分别为 3 nM、3 nM、10 nM、37 nM 和 68 nM。 LY2606368 (4 nM) 导致细胞周期群体从 G1 和 G2-M 向 S 期发生大幅转变,同时诱导 U-2 OS 细胞中的 H2AX 磷酸化。 LY2606368 (25 μM) 对 AGS 和 MKN1 细胞的增殖具有抑制活性。 LY2606368 (20 nM) 抑制 DR-GFP 细胞的 HR 修复能力。 LY2606368 (5 nM) 与 PARP 抑制剂 BMN673 组合,在胃癌细胞中显示出协同抗癌作用。细胞检测:采用MTS细胞增殖比色检测试剂盒检测BMN673和LY2606368的CHK1消融的增殖抑制作用、IR敏感性、抗癌作用。将细胞接种到96孔细胞培养板中,按照规定的实验条件处理,然后向每孔中加入20 μL MTS试剂,孵育2小时后,在酶标仪上以490 nM的波长检测每孔的细胞活力。
体内研究 (In Vivo)
Prexasertib (LY2606368) 作为单一疗法或与其他药物联合使用时,可抑制癌症异种移植物中的肿瘤生长。在原位 SKOV3 卵巢癌模型中,LY2606368 抑制原发肿瘤的生长,并显着降低转移和腹水积聚的发生率。 LY2606368 还在 SW1990 原位胰腺癌模型中表现出功效,可抑制原发肿瘤生长 92%,并消除淋巴结、脾脏和肠道的转移.
酶活实验
Prexasertib (LY2606368)抑制 CHK1 和 CHK2,IC50 值分别小于 1 nM 和 8 nM,具有很强的特异性效力。对于通过丝氨酸 296 自磷酸化的 CHK1 活性,LY2606368 的 EC50 为 1 nM,对于 HT-29 CHK2 自磷酸化,其 EC50 <31 nM (S516)。 LY2606368 的 EC50 为 9 nM,可有效抑制多柔比星在 p53 缺陷型 HeLa 细胞中激活的 G2-M 检查点。尽管如此,100 nM LY2606368 并未微弱抑制 PMA 刺激的 RSK,而是略微增加了丝氨酸 235/236 上 S6 的磷酸化。 LY2606368 对 U-2 OS、Calu-6、HT-29、HeLa 和 NCI-H460 细胞系表现出广泛的抗增殖活性,IC50 值分别为 3 nM、3 nM、10 nM、37 nM 和 68 nM。 LY2606368 (4 nM) 在 U-2 OS 细胞中诱导 H2AX 磷酸化以及细胞周期群体从 G1 和 G2-M 向 S 期的显着转变。 LY2606368 (25 μM) 证明了 AGS 和 MKN1 细胞的抗增殖特性。 DR-GFP 细胞中的 HR 修复能力受到 LY2606368 (20 nM) 的抑制。当与 PARP 抑制剂 BMN673 联合使用时,LY2606368 (5 nM) 在胃癌细胞中表现出协同抗癌作用。
细胞实验
MTS 细胞增殖比色检测试剂盒可测量 BMN673 和 LY2606368 的抗癌作用、CHK1 消融的增殖抑制作用以及 IR 敏感性。将细胞接种到96孔细胞培养板中后,根据指定的实验条件对每个孔进行处理。孵育两小时后,使用设置为检测 490 nM 波长的酶标仪测量每个孔的细胞活力。
动物实验
Prexasertib (LY2606368) was prepared as a 10 mmol/L stock in DMSO for in vitro use and in 20% Captisol, pH4, for in vivo use. In vivo biochemistry and tumor growth inhibition[1] Female CD-1 nu-/nu- mice (26–28 g) from Charles River Labs were used for this study. Tumor growth was initiated by subcutaneous injection of 1 × 106 Calu-6 cells in a 1:1 mixture of serum-free growth medium and Matrigel in the rear flank of each subject animal. When tumor volumes reached approximately 150 mm3 in size, the animals were randomized by tumor size and body weight, and placed into their respective treatment groups. Vehicle consisting of 20% Captisol pH4 or Prexasertib (LY2606368) was administered by subcutaneous injection in a volume of 200 μL. Four, eight, 12, 24, and 48 hours after drug administration, blood for plasma drug exposure was extracted via cardiac puncture and assayed on a Sciex API 4000 LC/MS-MS system. The xenograft tissue was promptly removed and prepared as previously described. Lysates were analyzed by immunoblot analysis for protein phosphorylation levels. Group means, SEs and P values were calculated using Kronos.[1] To measure xenograft tumor growth inhibition, tumors were implanted, established, and the animals randomized as above. Eight animals were used in each treatment group. Vehicle alone or Prexasertib (LY2606368) was administered BIDx3, followed by 4 days of rest and repeated for an additional two cycles. Tumor size and body weight were recorded biweekly and compared between vehicle- and drug-treated groups.
参考文献
:2015 Sep;14(9):2004-13;2017 Mar 1;7(3):473-483.
其他信息
Prexasertib has been used in trials studying the treatment and basic science of mCRPC, Leukemia, Neoplasm, breast cancer, and Ovarian Cancer, among others. Prexasertib is an inhibitor of checkpoint kinase 1 (chk1) with potential antineoplastic activity. Upon administration, prexasertib selectively binds to chk1, thereby preventing activity of chk1 and abrogating the repair of damaged DNA. This may lead to an accumulation of damaged DNA and may promote genomic instability and apoptosis. Prexasertib may potentiate the cytotoxicity of DNA-damaging agents and reverse tumor cell resistance to chemotherapeutic agents. Chk1, a serine/threonine kinase, mediates cell cycle checkpoint control and is essential for DNA repair and plays a key role in resistance to chemotherapeutic agents.
CHK1 is a multifunctional protein kinase integral to both the cellular response to DNA damage and control of the number of active replication forks. CHK1 inhibitors are currently under investigation as chemopotentiating agents due to CHK1's role in establishing DNA damage checkpoints in the cell cycle. Here, we describe the characterization of a novel CHK1 inhibitor, LY2606368, which as a single agent causes double-stranded DNA breakage while simultaneously removing the protection of the DNA damage checkpoints. The action of LY2606368 is dependent upon inhibition of CHK1 and the corresponding increase in CDC25A activation of CDK2, which increases the number of replication forks while reducing their stability. Treatment of cells with LY2606368 results in the rapid appearance of TUNEL and pH2AX-positive double-stranded DNA breaks in the S-phase cell population. Loss of the CHK1-dependent DNA damage checkpoints permits cells with damaged DNA to proceed into early mitosis and die. The majority of treated mitotic nuclei consist of extensively fragmented chromosomes. Inhibition of apoptosis by the caspase inhibitor Z-VAD-FMK had no effect on chromosome fragmentation, indicating that LY2606368 causes replication catastrophe. Changes in the ratio of RPA2 to phosphorylated H2AX following LY2606368 treatment further support replication catastrophe as the mechanism of DNA damage. LY2606368 shows similar activity in xenograft tumor models, which results in significant tumor growth inhibition. LY2606368 is a potent representative of a novel class of drugs for the treatment of cancer that acts through replication catastrophe.[2]
The primary objective was to determine safety, toxicity, and a recommended phase II dose regimen of LY2606368, an inhibitor of checkpoint kinase 1, as monotherapy. Patients and methods: This phase I, nonrandomized, open-label, dose-escalation trial used a 3 + 3 dose-escalation scheme and included patients with advanced solid tumors. Intravenous LY2606368 was dose escalated from 10 to 50 mg/m(2) on schedule 1 (days 1 to 3 every 14 days) or from 40 to 130 mg/m(2) on schedule 2 (day 1 every 14 days). Safety measures and pharmacokinetics were assessed, and pharmacodynamics were measured in blood, hair follicles, and circulating tumor cells. Conclusion: An LY2606368 dose of 105 mg/m(2) once every 14 days is being evaluated as the recommended phase II dose in dose-expansion cohorts for patients with SCC.[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
精确质量
473.2022
元素分析
C, 53.27; H, 5.75; N, 20.71; O, 20.27
CAS号
2100300-72-7
相关CAS号
1234015-54-3 (2HCl);1234015-55-4 (mesylate);1234015-52-1;1234015-57-6 (mesylate hydrate); 2100300-72-7 (lactate hydrate);
PubChem CID
157433374
外观&性状
Typically exists as solid at room temperature
tPSA
193Ų
InChi Key
SQQVRJAAUOKBIG-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C18H19N7O2.C3H6O3.H2O/c1-26-14-4-2-5-15(27-7-3-6-19)18(14)13-8-16(25-24-13)23-17-11-21-12(9-20)10-22-171-2(4)3(5)6/h2,4-5,8,10-11H,3,6-7,19H2,1H3,(H2,22,23,24,25)2,4H,1H3,(H,5,6)1H2
化学名
5-[[5-[2-(3-Aminopropoxy)-6-methoxyphenyl]-1H-pyrazol-3-yl]amino]pyrazine-2-carbonitrile lactate salt monohydrate
别名
Prexasertib monolactate monohydrate; Prexasertib monolactate monohydrate salt; LY2606368; E4FZV27T6Z; Prexasertib lactate monohydrate; LY2606368 lactate monohydrate; LY-2606368 lactate monohydrate; 2100300-72-7; UNII-E4FZV27T6Z; Prexasertib lactate hydrate; LY-2606368; LY 2606368.
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO 50 μL Tween 80 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO 900 μL Corn oil)
示例: 注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备(4°C,储存1周):将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中,得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如: 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精) 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如: 50 μL DMSO 100 μL PEG300 200 μL Castor oil 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10: 10 : 80 (如: 100 μL Ethanol 100 μL Cremophor 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL EtOH 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL EtOH 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)


口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合


注意: 以上为较为常见方法,仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型,对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物,需通过前期实验来确定(建议先取少量样品进行尝试),包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT04095221 Active
Recruiting
Drug: Prexasertib
Drug: Irinotecan
Desmoplastic Small Round Cell
Tumor
Rhabdomyosarcoma
Memorial Sloan Kettering
Cancer Center
September 17, 2019 Phase 1
Phase 2
NCT04023669 Active
Recruiting
Drug: Prexasertib
Drug: Gemcitabine
Brain Cancer
CNS Cancer
St. Jude Children's Research
Hospital
August 8, 2019 Phase 1
NCT02514603 Completed Drug: Prexasertib Neoplasm Eli Lilly and Company October 2015 Phase 1
NCT02778126 Completed Drug: [¹⁴C]Prexasertib
Drug: Prexasertib
Advanced Cancer Eli Lilly and Company September 22, 2016 Phase 1
NCT03414047 Completed Drug: Prexasertib Ovarian Cancer Eli Lilly and Company April 10, 2018 Phase 2
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