NVP-CGM097

别名: CGM 097; CGM097; CGM-097; NVPCGM097; NVPCGM-097; NVPCGM 097; NVP CGM097; NVP CGM-097; NVP CGM 097 (1S)-1-(4-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲氧基-7-(1-甲基乙氧基)-2-[4-[甲基[[反式-4-(4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基)环己基]甲基]氨基]苯基]-3(2H)-异喹啉酮

目录号: V2654 纯度: ≥98%

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NVP-CGM097（也称为 CGM-097；CGM097；NVP-CGM-097；NVP CGM097）是一种新型、高效、口服生物利用度和选择性 MDM2（（双分钟 2 的人类同源物）抑制剂，具有抗肿瘤活性。

NVP-CGM097 CAS号: 1313363-54-0
产品类别: Mdm2

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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NVP-CGM097（也称为 CGM-097；CGM097；NVP-CGM-097；NVP CGM097）是一种新型、高效、口服生物利用度和选择性 MDM2（（双分钟 2 的人类同源物）抑制剂，具有抗肿瘤活性。 IC50 为 1.7±0.1 nM，它阻断 MDM2-p53。Mdm2 蛋白的 p53 结合位点是其结合的位置，破坏两种蛋白之间的相互作用并激活 p53 途径。CGM097 是一种 p53/HDM2 相互作用抑制剂，可防止口服时 HDM2 蛋白不会附着在 p53 转录激活结构域上。通过阻止 HDM2-p53 相互作用，蛋白酶体对 p53 的酶促降解会减慢。这可能会导致 p53 信号传导的恢复，从而导致 p53 介导的诱导肿瘤细胞凋亡。

生物活性&实验参考方法

靶点	hMDM2 (IC50 = 1.7±0.1 nM)
体外研究 (In Vitro)	NVP-CGM097 与 MDM2 的结合具有物种依赖性。与 p53:MDM4 相互作用（1176 倍选择性）和 Ras:Raf 相互作用（3000 倍选择性）相比，它对 p53:MDM2 相互作用具有选择性。此外，NVP-CGM097 对 Bcl-2:Bak、Bcl-2:Bad、Mcl-1:Bak、Mcl-1:NOXA、XIAP:BIR3 和 c-IAP:BIR3 蛋白质-蛋白质相互作用没有表现出明显的活性。 NVP-CGM097 的 IC50 为 0.224 μM，显示出通过将野生型 p53 显着重新分配到细胞核中来阻断活细胞中 p53:MDM2 相互作用的能力。使用 NVP-CGM097 处理会导致 p53 核转位，从而以 p53 依赖性方式抑制细胞生长[1]。
体内研究 (In Vivo)	静脉注射后，NVP-CGM097的总血液清除率（CL）小鼠为5 mL/min/kg，大鼠为7 mL/min/kg，狗为3 mL/min/kg，4 mL/min/kg对于猴子。根据相应的肝血流量，NVP-CGM097 在所有物种中均表现出一致的低总血 CL（肝血流量的 5-10%）。在啮齿动物和猴子中，表观终末半衰期 (t1/2) 很长（6-12 小时），但在狗中，明显更长（20 小时）。口服给药后药物被有效吸收，每个测试物种的 Tmax 持续 1 至 4.5 小时。在小鼠、大鼠和狗中，口服生物利用度 (%F) 较高；对于猴子来说，这是中等的。
细胞实验	在 96 孔板中，以适当的密度接种细胞（Bon1 细胞：1500 个细胞/孔，NCI-H727 细胞：2000 个细胞/孔，Got1 细胞：50000 个细胞/孔），并在含有血清和抗生素。第二天，将细胞与不同浓度的 NVP-CGM097 (0.1 nM-2500 nM)、5-氟尿嘧啶 (100 nM-100 µM)、链脲佐菌素 (1 nM-100 µM)、替莫唑胺 (1 µM-1 mM) 一起孵育。 )、依维莫司 (10 nM) 或奥曲肽 (100 nM-10 µM)，溶于 10% FBS 培养基（不含抗生素）。 48小时、96小时、144小时或216小时后使用“Cell Titer 96 Aqueous One Solution”细胞增殖测定法评估代谢活性。使用 ELISA 酶标仪，在 492 nm 处进行测量。
动物实验	Rats: Female athymic rats bearing subcutaneous xenotransplants of SJSA-1 tumors (n=5-12) are treated at 5, 10, 20, or 30 mg/kg or three times a week on Monday, Wednesday, and Friday (3qw M, W, F) at 30 or 70 mg/kg po for 14 days. Plasma AUCs are determined at the end of the study. Positive numbers indicate the percentage of tumor growth inhibition (T/C); negative numbers indicate the percentage of tumor regression.
参考文献	[1]. J Med Chem . 2015 Aug 27;58(16):6348-58. [2]. Neuroendocrinology . 2018;106(1):1-19.
其他信息	p53/HDM2 Interaction Inhibitor CGM097 is an orally bioavailable HDM2 (human homolog of double minute 2) antagonist with potential antineoplastic activity. Upon oral administration, p53/HDM2 interaction inhibitor CGM097 inhibits the binding of the HDM2 protein to the transcriptional activation domain of the tumor suppressor protein p53. By preventing this HDM2-p53 interaction, the proteasome-mediated enzymatic degradation of p53 is inhibited, which may result in the restoration of p53 signaling and, thus, the p53-mediated induction of tumor cell apoptosis. HDM2, a zinc finger nuclear phosphoprotein, is a negative regulator of the p53 pathway, often overexpressed in cancer cells and has been implicated in cancer cell proliferation and survival.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C38H47CLN4O4
分子量	659.26
精确质量	658.329
元素分析	C, 69.23; H, 7.19; Cl, 5.38; N, 8.50; O, 9.71
CAS号	1313363-54-0
相关CAS号	NVP-CGM097 (stereoisomer);2070009-54-8;NVP-CGM097 sulfate;1313367-56-4
PubChem CID	53240420
外观&性状	Light yellow to yellow solid powder
LogP	6.524
tPSA	65.56
氢键供体(HBD)数目	0
氢键受体(HBA)数目	6
可旋转键数目(RBC)	9
重原子数目	47
分子复杂度/Complexity	1040
定义原子立体中心数目	1
SMILES	ClC1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])[C@@]1([H])C2=C([H])C(=C(C([H])=C2C([H])([H])C(N1C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C1([H])[H])N1C([H])([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C1([H])[H])=O)=O)OC([H])([H])[H])OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H]
InChi Key	CLRSLRWKONPSRQ-CPOWQTMSSA-N
InChi Code	InChI=1S/C38H47ClN4O4/c1-25(2)47-35-22-33-28(20-34(35)46-5)21-36(44)43(38(33)27-8-10-29(39)11-9-27)32-16-14-30(15-17-32)41(4)23-26-6-12-31(13-7-26)42-19-18-40(3)37(45)24-42/h8-11,14-17,20,22,25-26,31,38H,6-7,12-13,18-19,21,23-24H2,1-5H3/t26?,31?,38-/m0/s1
化学名	(1S)-1-(4-chlorophenyl)-6-methoxy-2-[4-[methyl-[[4-(4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)cyclohexyl]methyl]amino]phenyl]-7-propan-2-yloxy-1,4-dihydroisoquinolin-3-one
别名	CGM 097; CGM097; CGM-097; NVPCGM097; NVPCGM-097; NVPCGM 097; NVP CGM097; NVP CGM-097; NVP CGM 097
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)

DMSO: ~65 mg/mL (~98.6 mM)

Water: <1 mg/mL

Ethanol: ~65 mg/mL (~98.6 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.79 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (3.79 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	1.5169 mL	7.5843 mL	15.1685 mL
	5 mM	0.3034 mL	1.5169 mL	3.0337 mL
	10 mM	0.1517 mL	0.7584 mL	1.5169 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT01760525	Completed	Drug: CGM097	Solid Tumor With p53 Wild Type Status	Novartis Pharmaceuticals	March 20, 2013	Phase 1

生物数据图片

As a result of our efforts to discover novel p53:MDM2 protein–protein interaction inhibitors useful for treating cancer, the potent and selective MDM2 inhibitor NVP-CGM097. J Med Chem . 2015 Aug 27;58(16):6348-58.