Firsocostat (S enantiomer) 中文名称: firsocostat S-异构体

别名: NDI-010976 S-isomer; NDI 010976; NDI010976; Firsocostat (S enantiomer); Firsocostat S enantiomer; 2128714-16-7; 2-[1-[(2S)-2-(2-methoxyphenyl)-2-(oxan-4-yloxy)ethyl]-5-methyl-6-(1,3-oxazol-2-yl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-3-yl]-2-methylpropanoic acid; ND-630 S enantiomer; (S)-FIRSOCOSTAT; SCHEMBL24849124;ND-630 S-isomer; ND 630; ND630; GS-0976; GS0976; GS 0976; firsocostatS-isomer

目录号: V3778 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

ND-630 S 对映体，即 ND-630 的 S 对映体（也称为 GS-0976；NDI-010976；firsocostat），是 ACC（乙酰辅酶A 羧化酶）的有效抑制剂。

Firsocostat (S enantiomer) CAS号: 2128714-16-7
产品类别: Acetyl-CoA Carboxylase

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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Firsocostat (ND630; GS0976; NDI010976)

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Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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纯度: ≥98%

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产品描述

Firsocostat S 对映体，ND-630 的 S 对映体（也称为 GS-0976；NDI-010976；firsocostat），是 ACC（乙酰辅酶A 羧化酶）的有效抑制剂。作为一种有效的变构蛋白-蛋白相互作用抑制剂，ND-630 在 ACC 磷酸肽受体和二聚化位点内相互作用，以防止二聚化并抑制两种 ACC 同工酶的酶活性，减少培养细胞和动物中的脂肪酸合成并刺激脂肪酸氧化，并表现出良好的药物样特性。对饮食引起的肥胖大鼠长期给予 ND-630 可减少肝脏脂肪变性，提高胰岛素敏感性，在不影响食物摄入的情况下减少体重增加，并对血脂异常产生有利影响。当对饮食引起的肥胖大鼠长期给药时，ND-630 可减少肝脏脂肪变性，提高胰岛素敏感性，在不影响食物摄入的情况下减少体重增加，并对血脂异常产生有利影响。当对 Zucker 糖尿病脂肪大鼠长期给药时，ND-630 可减少肝脏脂肪变性，改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌，并降低血红蛋白 A1c（降低 0.9%）。总之，这些数据表明 ND-630 抑制 ACC 可能有助于治疗多种代谢性疾病，包括代谢综合征、2 型糖尿病和脂肪肝疾病。

生物活性&实验参考方法

靶点

Human acetyl-CoA carboxylase

体外研究 (In Vitro)

体外活性：ND-630（也称为 GS-0976；NDI-010976；firsocostat）是 ACC（乙酰辅酶A羧化酶）的有效抑制剂。作为一种有效的变构蛋白-蛋白相互作用抑制剂，ND-630 在 ACC 磷酸肽受体和二聚化位点内相互作用，以防止二聚化并抑制两种 ACC 同工酶的酶活性，减少培养细胞和动物中的脂肪酸合成并刺激脂肪酸氧化，并表现出良好的药物样特性。 ND-630 抑制 hACC1 (IC50=2.1±0.2 nM) 和 hACC2 (IC50=6.1±0.8 nM)。抑制是可逆的，并且对 ACC 具有高度特异性。 ND-630 通过在磷酸肽受体和酶的二聚位点内相互作用以防止二聚化来抑制 ACC 活性。 ND-630 在 HepG2 细胞中抑制脂肪酸合成，EC50 为 66 nM，而不改变细胞总数、细胞蛋白浓度以及乙酸盐与胆固醇的结合。激酶测定：ND-630 抑制人 ACC1 和 ACC2，IC50 值分别为 2.1 和 6.1 nM。细胞测定：ND-630 在 ACC 磷酸肽受体和二聚化位点内相互作用，防止二聚化并抑制两种 ACC 同工酶的酶活性，减少培养细胞和动物中的脂肪酸合成并刺激脂肪酸氧化，并表现出良好的药物样作用特性。

体内研究 (In Vivo)

对饮食引起的肥胖大鼠长期给予 ND-630 可减少肝脏脂肪变性，提高胰岛素敏感性，在不影响食物摄入的情况下减少体重增加，并对血脂异常产生有利影响。 ND-630 Zucker 糖尿病肥胖大鼠长期给药，ND-630 可减少肝脏脂肪变性，改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌，并降低血红蛋白 A1c（降低 0.9%）。 ND-630 的水溶性为 594 μM，人和大鼠血浆蛋白结合率分别为 98.5% 和 98.6%。 ND-630 在雄性 Sprague-Dawley 大鼠中的药代动力学评估 [iv 3 mg/kg；口服（po）10 mg/kg]血浆t1/2为4.5小时，生物利用度为37%，清除率为33 mL/min/kg，分布容积为1.9 L/kg，最大血浆浓度口服时间为0.25 H。

酶活实验

ACC1和ACC2活性测定及其抑制作用[1]
使用发光ADP检测试剂盒（ADP- glo激酶检测试剂盒）评估ACC活性，该试剂盒通过定量测定酶促前半反应中产生的ADP来测量酶促活性。具体地说，4.5 μL含有重组hACC1 (GenBank登录号：NM198834;全长含c端his标签，270 kDa，在杆状病毒感染的Sf9细胞表达系统中表达)或重组hACC2 (GenBank登录号：NM001093;在384孔Optiplate孔中加入全长c端His-tag （277 kDa，在杆状病毒感染的Sf9细胞表达系统中表达），然后加入0.5 μL DMSO或含DMSO的抑制剂。室温下孵育15min，每个孔中加入5.0 μL底物混合物引发反应。最终检测浓度为5 nM hACC1或hACC2, 20 μM ATP, 10 μM （hACC1试验）或20 μM （hACC2试验）乙酰辅酶a， 30 mM （hACC1试验）或12 mM （hACC2试验）NaHCO3, 0.01% Brij35, 2 mM DTT, 5% DMSO，抑制剂，30 μM至0.0001 μM之间以半对数增量递增。室温孵育60 min后，加入10 μL ADP-Glo试剂终止反应，室温孵育40 min以耗尽剩余ATP。加入激酶检测试剂20 μL，室温孵育40 min，使ADP转化为ATP。通过荧光素/荧光素酶反应测量ATP，使用PerkinElmer EnVision 2104平板阅读器评估发光。

sorphen位移和热移测定[1]
如前所述，用np -022对荧光标记的Soraphen A （Soraphen- tamara）从hACC BC中置换进行了评估。用于测量蛋白质热稳定性的蛋白质热移实验如前所述进行，使用环境敏感染料SYPRO Orange，在每1分钟间隔结束时使用实时PCR仪获得荧光数据，以1°C/min的增量将温度从25°C升高到100°C。

细胞实验

培养细胞中FASyn和FAOxn的测定[1]
通过测定[2-14C]醋酸酯在细胞脂质的掺入来评估HepG2细胞中的FASyn。通过测定[14C]O2的释放和[1-14C]棕榈酸酯形成[14C]酸溶性物质来评估C2C12细胞中的FAOxn。

动物实验

ND-630 is formulated in aqueous saline solution containing 1% Tween 80 and 0.5% methyl cellulose; 0.5, 1.5, 5 mg/kg; Oral gavage b.i.d. for 37 d.

Zucker diabetic fatty rats

参考文献

Proc Natl Acad Sci U S A.2016 Mar 29;113(13):E1796-805.

其他信息

Simultaneous inhibition of the acetyl-CoA carboxylase (ACC) isozymes ACC1 and ACC2 results in concomitant inhibition of fatty acid synthesis and stimulation of fatty acid oxidation and may favorably affect the morbidity and mortality associated with obesity, diabetes, and fatty liver disease. Using structure-based drug design, we have identified a series of potent allosteric protein-protein interaction inhibitors, exemplified by ND-630, that interact within the ACC phosphopeptide acceptor and dimerization site to prevent dimerization and inhibit the enzymatic activity of both ACC isozymes, reduce fatty acid synthesis and stimulate fatty acid oxidation in cultured cells and in animals, and exhibit favorable drug-like properties. When administered chronically to rats with diet-induced obesity, ND-630 reduces hepatic steatosis, improves insulin sensitivity, reduces weight gain without affecting food intake, and favorably affects dyslipidemia. When administered chronically to Zucker diabetic fatty rats, ND-630 reduces hepatic steatosis, improves glucose-stimulated insulin secretion, and reduces hemoglobin A1c (0.9% reduction). Together, these data suggest that ACC inhibition by representatives of this series may be useful in treating a variety of metabolic disorders, including metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus, and fatty liver disease.[1]

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式

C28H31N3O8S

分子量

569.626046419144

精确质量

569.18318

元素分析

C, 59.04; H, 5.49; N, 7.38; O, 22.47; S, 5.63

CAS号

2128714-16-7

相关CAS号

1434635-54-7 (R-isomer)

PubChem CID

124672214

外观&性状

White to off-white solid powder

LogP

3.2

tPSA

160Å²

SMILES

CC1=C(SC2=C1C(=O)N(C(=O)N2C[C@H](C3=CC=CC=C3OC)OC4CCOCC4)C(C)(C)C(=O)O)C5=NC=CO5

InChi Key

ZZWWXIBKLBMSCS-HXUWFJFHSA-N

InChi Code

InChI=1S/C28H31N3O8S/c1-16-21-24(32)31(28(2,3)26(33)34)27(35)30(25(21)40-22(16)23-29-11-14-38-23)15-20(39-17-9-12-37-13-10-17)18-7-5-6-8-19(18)36-4/h5-8,11,14,17,20H,9-10,12-13,15H2,1-4H3,(H,33,34)/t20-/m1/s1

化学名

2-[1-[(2S)-2-(2-methoxyphenyl)-2-(oxan-4-yloxy)ethyl]-5-methyl-6-(1,3-oxazol-2-yl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-3-yl]-2-methylpropanoic acid

别名

NDI-010976 S-isomer; NDI 010976; NDI010976; Firsocostat (S enantiomer); Firsocostat S enantiomer; 2128714-16-7; 2-[1-[(2S)-2-(2-methoxyphenyl)-2-(oxan-4-yloxy)ethyl]-5-methyl-6-(1,3-oxazol-2-yl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-3-yl]-2-methylpropanoic acid; ND-630 S enantiomer; (S)-FIRSOCOSTAT; SCHEMBL24849124;ND-630 S-isomer; ND 630; ND630; GS-0976; GS0976; GS 0976; firsocostatS-isomer

HS Tariff Code

2934.99.9001

存储方式

Powder -20°C 3 years

4°C 2 years

In solvent -80°C 6 months

-20°C 1 month

运输条件

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)

DMSO:> 50mg/mL

Water:< 1mg/mL

Ethanol:< 1mg/mL

溶解度 (体内实验)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)

注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方

口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	1.7555 mL	8.7776 mL	17.5553 mL
	5 mM	0.3511 mL	1.7555 mL	3.5111 mL
	10 mM	0.1756 mL	0.8778 mL	1.7555 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

ACC inhibition by ND-630 in vitro and in cultured cells.Proc Natl Acad Sci U S A.2016 Mar 29;113(13):E1796-805.
Acute in vivo efficacy of ND-630 in rats.Proc Natl Acad Sci U S A.2016 Mar 29;113(13):E1796-805.
Chronic in vivo efficacy of ND-630 in rats with HSD-induced obesity.Proc Natl Acad Sci U S A.2016 Mar 29;113(13):E1796-805.