LY411575 (LY411575; LSN 411575)

别名: LSN-411575; LY 411575; LSN-411575; LY-411575; LY411575; LSN411575; LSN 411575 (aS)-N-[(1S)-2-[[(7S)-6,7-二氢-5-甲基-6-氧代-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代乙基]-3,5-二氟-alpha-羟基苯乙酰胺; (αS)-N-[(1S)-2-[[(7S)-6,7-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二苯并[b,d]氮杂平-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧乙基]-3,5-二氟-α-羟基-苯乙酰胺;LY411575

目录号: V0721 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

LY411575（也称为 LY-411575；LY 411575；LSN-411575；LSN411575）是一种基于二苯并氮杂卓的细胞渗透性选择性 Gamma/γ-分泌酶抑制剂，具有潜在的抗 AD（阿尔茨海默病）活性。

LY411575 (LY411575; LSN 411575) CAS号: 209984-57-6
产品类别: Gamma-secretase

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

规格	价格	库存	数量
10 mM * 1 mL in DMSO
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
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Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

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Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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产品描述

LY411575（也称为 LY-411575；LY 411575；LSN-411575；LSN411575）是一种基于二苯并氮杂卓的细胞渗透性选择性 Gamma/γ-分泌酶抑制剂，具有潜在的抗 AD（阿尔茨海默病）活性。它抑制 γ-分泌酶，IC50 为 0.078 nM/0.082 nM（基于膜/细胞），并且还抑制表达 APP 或 NΔE 的 HEK293 细胞中的 Notch 裂解，IC50 为 0.39 nM。 LY 411575 的急性或慢性治疗能够减少 Aβ/42 的形成，并阻断 Notch 激活，这是调节不同成体组织中细胞分化和增殖的途径。

生物活性&实验参考方法

靶点	γ-secretase in membrane (IC50 = 0.078 nM); γ-secretase cell-based (IC50 = 0.082 nM); Notch S3 cleavage cell-based (IC50 = 0.39 nM)
体外研究 (In Vitro)	体外活性：LY-411575 抑制 γ-分泌酶，可通过淀粉样前体蛋白 (APP) 和 Notch S3 裂解等底物进行评估。 LY-411575 可阻断 Notch 激活，导致原代和永生化 KS 细胞凋亡。激酶测定：先前已经描述了用于测量由表达APP的HEK293细胞制备的膜中的γ-分泌酶活性的程序(Zhang L等人Biochemistry 40, 5049-5055)。将表达 APP 或 NΔE 的完整 HEK293 细胞用不同浓度的 LY-411,575 在 37 °C 下处理 4 小时。对于表达 NΔE 的细胞，裂解细胞，在 4-12% NuPAGE 凝胶上分离细胞裂解物，并使用裂解位点特异性抗体通过蛋白质印迹检测处理后的 NICD 片段。使用 FluorChem 通过点光密度分析来量化 NICD 产生的抑制。对于表达 APP 的细胞，收集条件培养基，以 10,000 × g 离心 5 分钟以去除细胞碎片，并在测定 Aβ 水平之前储存于 -20 °C。 HEK293 膜和细胞测定中产生的 Aβ40 和 -42，以及来自 TgCRND8 小鼠的血浆 Aβ40 和皮质 Aβ40，无需预处理即可使用基于电化学发光检测的免疫测定法进行分析。通过酶联免疫吸附测定法测量血浆 Aβ42。根据制造商的说明，使用市售酶联免疫吸附测定试剂盒来测量皮质 Aβ42。细胞测定：使用标准方法进行 DNA/PI 染色。简而言之，在 15% FBS 存在的情况下，用 100% 乙醇对 1 × 106 个细胞进行透化。洗涤细胞，然后在 37°C 下用 10 mg/mL RNAse 处理 15 分钟。添加 PI (5 mg/mL)，并将细胞在 4 °C 下孵育 1 小时，然后通过流式细胞术进行分析，每次门控测定分析 10 000 个细胞。根据制造商的说明，使用Immunotech 膜联蛋白V 染色试剂盒确认结果。至少进行了三个独立实验，结果相似。
体内研究 (In Vivo)	10 mg/kg 口服剂量的 LY-411575 会剂量依赖性地降低大脑和血浆 Aβ40 和 -42。 LY-411575 降低年轻（斑前）转基因 CRND8 小鼠的皮质 Aβ40 (ED50 ≈ 0.6 mg/kg)，并在较高剂量 (>3 mg/kg) 下产生显着的胸腺萎缩和肠杯状细胞增生。口服和皮下给药后以及年轻和老年 CRND8 小鼠的治疗窗相似。两周的清除期后，胸腺和肠道的副作用都是可逆的。用 1 mg/kg LY411575 治疗三周，可将皮质 Aβ40 降低 69%，但不会引起肠道影响，尽管观察到了先前未报告的毛色变化。
酶活实验	用于评估由表达 APP 的 HEK293 细胞制成的膜中 γ 分泌酶活性的方法先前已发表（Zhang L 等人 Biochemistry 40, 5049-5055）。将不同浓度的 LY-411,575 应用于表达 APP 或 NΔE 的完整 HEK293 细胞，在 37 °C 下持续 4 小时。当涉及表达 NΔE 的细胞时，它们会被裂解，其裂解物在 4-12% NuPAGE 凝胶上分离，并使用裂解位点特异性抗体在蛋白质印迹上发现经过处理的 NICD 片段。 NICD 产生抑制通过 FluorChem 进行点光密度分析来测量。对于表达APP的细胞，取条件培养基，以10,000×g离心5分钟以消除细胞碎片，然后保存在-20℃直至测量Aβ水平。使用基于电化学发光检测的免疫分析，在 HEK293 膜和细胞实验中产生的 Aβ40 和 -42，以及来自 TgCRND8 小鼠的血浆 Aβ40 和皮质 Aβ40，无需事先治疗即可进行检查。酶联免疫吸附法用于测量血浆 Aβ42。按照制造商的说明，使用市售酶联免疫吸附测定试剂盒测量皮质 Aβ42。
细胞实验	DNA/PI 染色时遵循标准程序。总之，使用 100% 乙醇和 15% FBS 进行 1 × 10⁶ 细胞的透化。洗涤后，添加 10 mg/mL RNAse，并在 37 °C 下处理细胞 15 分钟。在进行流式细胞术分析之前，用 5 mg/mL 的 PI 处理细胞并在 4 °C 下孵育 1 小时。每次门控测定分析 10,000 个细胞。根据制造商的说明使用Immunotech Annexin V 染色试剂盒对结果进行验证。至少三个独立的实验获得了类似的结果。
动物实验	Mice in the aged cohort (16–26 months old) are either newly retired from breeding or have never participated in an experiment. Mice are kept in separate housing with a plastic igloo and nesting material before dosing starts and throughout the study. Two to four hours after their last dose, mice are sacrificed. LY411,575 and LY-D are prepared as 10 mg/mL solutions for oral administration and diluted 1:10 with 0.4% methycellulose. When administering subcutaneous doses, 20% hydroxyl-propyl-β-cyclodextrin is added to a 1:10 stock solution containing 10 mg/mL. Serial dilutions from the 1 mg/mL solution are prepared using the suitable 1:10 vehicle if needed. It takes 10 mL/kg of dosage. LY411,575 and LY-D are dosed once daily in all studies to try to maintain continuous γ-secretase inhibition, since inhibition of plasma Aβ is still significant 24 but not 48 hours after oral administration of 10 mg/kg of the drug.
参考文献	[1]. Chronic treatment with the gamma-secretase inhibitor LY-411,575 inhibits beta-amyloid peptide production and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation. J Biol Chem. 2004 Mar 26;279(13):12876-82. [2]. Inhibitory effect of presenilin inhibitor LY411575 on maturation of hepatitis C virus core protein, production of the viral particle and expression of host proteins involved in pathogenicity. Microbiol Immunol. 2016 Nov;60(11):740-753. [3]. Gamma secretase inhibitor blocks Notch activation and induces apoptosis in Kaposi's sarcoma tumor cells. Oncogene. 2005 Sep 22;24(42):6333-44. [4]. Notch signaling modulates proliferative vitreoretinopathy via regulating retinal pigment epithelial-to-mesenchymal transition. Histochem Cell Biol. 2017 Mar;147(3):367-375. [5]. Studies to investigate the in vivo therapeutic window of the gamma-secretase inhibitor N2-[(2S)-2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl]-N1-[(7S)-5-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-yl]-L-alaninamide (LY411,575) in the CRND8 mouse. J Pharmacol Exp Ther. 2006 Dec;319(3):1133-43.
其他信息	LY-411575 is a dibenzoazepine that is 5,7-dihydro-6H-dibenzo[b,d]azepin-6-one which is substituted at the 7 pro-S position by the C-terminal carboxamide nitrogen of N(2)-[(2S)-2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyacetyl]-L-alaninamide. It is a potent, cell permeable and selective gamma-secretase inhibitor. It has been tested as a possible treatment for Alzheimer's disease and shows promise for its potential to counteract severe hearing loss. It has a role as an EC 3.4.23.46 (memapsin 2) inhibitor. It is a dibenzoazepine, a difluorobenzene, a lactam and a secondary alcohol.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C26H23F2N3O4
分子量	479.48
精确质量	479.165
元素分析	C, 65.13; H, 4.84; F, 7.92; N, 8.76; O, 13.35
CAS号	209984-57-6
相关CAS号	LY-411575 isomer 1;209984-58-7;LY-411575 (isomer 2);2070009-70-8;LY-411575 (isomer 3);2070009-28-6
PubChem CID	10435235
外观&性状	White to off-white solid powder
密度	1.4±0.1 g/cm3
沸点	836.0±65.0 °C at 760 mmHg
熔点	328.47°C
闪点	459.4±34.3 °C
蒸汽压	0.0±3.2 mmHg at 25°C
折射率	1.652
LogP	4.75
tPSA	98.74
氢键供体(HBD)数目	3
氢键受体(HBA)数目	6
可旋转键数目(RBC)	5
重原子数目	35
分子复杂度/Complexity	789
定义原子立体中心数目	3
SMILES	FC1C([H])=C(C([H])=C(C=1[H])[C@@]([H])(C(N([H])[C@@]([H])(C([H])([H])[H])C(N([H])[C@]1([H])C(N(C([H])([H])[H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12)=O)=O)=O)O[H])F
InChi Key	ULSSJYNJIZWPSB-CVRXJBIPSA-N
InChi Code	InChI=1S/C26H23F2N3O4/c1-14(29-25(34)23(32)15-11-16(27)13-17(28)12-15)24(33)30-22-20-9-4-3-7-18(20)19-8-5-6-10-21(19)31(2)26(22)35/h3-14,22-23,32H,1-2H3,(H,29,34)(H,30,33)/t14-,22-,23-/m0/s1
化学名	(2S)-2-[[(2S)-2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyacetyl]amino]-N-[(7S)-5-methyl-6-oxo-7H-benzo[d][1]benzazepin-7-yl]propanamide
别名	LSN-411575; LY 411575; LSN-411575; LY-411575; LY411575; LSN411575; LSN 411575
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)

DMSO: ~95 mg/mL (~198.1 mM)

Water: ~<1 mg/mL

Ethanol: ~13 mg/mL (~27.1 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.21 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.21 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 3 中的溶解度: 30% PEG400+0.5% Tween80+5% propylene glycol: 30 mg/mL

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.0856 mL	10.4280 mL	20.8559 mL
	5 mM	0.4171 mL	2.0856 mL	4.1712 mL
	10 mM	0.2086 mL	1.0428 mL	2.0856 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

Time course of mechanism-based side effect onset caused by oral administration of 10 mg/kg LY411,575 in CRND8 mice.J Pharmacol Exp Ther.2006 Dec;319(3):1133-43.

LY411575 — Representative ileum sections from CRND8 mice treated with vehicle (left column), LY411,575 (10 mg/kg p.o.; middle column), or LY-D (10 mg/kg p.o.; right column).J Pharmacol Exp Ther.2006 Dec;319(3):1133-43.

Representative sections showing the dentate gyrus (DG), CA1, and CA3 regions of the hippocampus from a 12-week-old (A) and an 18-month-old (B) CRND8 mouse.J Pharmacol Exp Ther.2006 Dec;319(3):1133-43.
J Pharmacol Exp Ther. 2006 Dec;319(3):1133-43.