GNE-140 racemate

别名: GNE-140 racemic; GNE-140; GNE-140 racemic; 1809794-70-4; CHEMBL4436150; 3-((2-Chlorophenyl)thio)-4-hydroxy-6-(4-morpholinophenyl)-6-(thiophen-3-yl)-5,6-dihydropyridin-2(1H)-one; 5-(2-chlorophenyl)sulfanyl-4-hydroxy-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-thiophen-3-yl-1,3-dihydropyridin-6-one; 3-[(2-chlorophenyl)sulfanyl]-4-hydroxy-6-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]-6-(thiophen-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-2-one; R-GNE-140; (2~{r})-5-(2-Chlorophenyl)sulfanyl-2-(4-Morpholin-4-Ylphenyl)-4-Oxidanyl-2-Thiophen-3-Yl-1,3-Dihydropyridin-6-One; GNE 140; GNE140.
目录号: V4545 纯度: ≥98%
GNE-140 外消旋体是一种新型有效的乳酸脱氢酶 (LDHA) 抑制剂,它是 (R)-GNE-140 和 (S)-GNE-140 的外消旋混合物。
GNE-140 racemate CAS号: 1809794-70-4
产品类别: New10
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
Other Sizes

Other Forms of GNE-140 racemate:

  • R-GNE-140
  • S-GNE-140
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纯度/质量控制文件

纯度: ≥98%

产品描述
GNE-140 外消旋体是一种新型有效的乳酸脱氢酶 (LDHA) 抑制剂,它是 (R)-GNE-140 和 (S)-GNE-140 的外消旋混合物。肿瘤中的代谢重编程代表了潜在的治疗靶点。在此,我们使用 shRNA 去除和新型乳酸脱氢酶 (LDHA) 抑制剂 GNE-140 来探讨 LDHA 在体外和体内肿瘤生长中的作用。在 MIA PaCa-2 人胰腺细胞中,LDHA 抑制迅速影响整体代谢,尽管细胞死亡仅在连续 LDHA 抑制 2 天后发生。利用氧化磷酸化 (OXPHOS) 而不是糖酵解的胰腺细胞系本质上对 GNE-140 具有抗性,但可以通过 OXPHOS 抑制剂苯乙双胍重新对 GNE-140 敏感。对 GNE-140 的获得性耐药是由 AMPK-mTOR-S6K 信号通路的激活驱动的,这会导致 OXPHOS 增加,而针对该通路的抑制剂可以防止耐药性。因此,将 LDHA 抑制剂与靶向线粒体或 AMPK-S6K 信号轴的化合物相结合,不仅可以将 LDHA 抑制剂的临床用途扩大到糖酵解依赖性肿瘤之外,还可以减少对 LDHA 抑制的耐药性的出现。
生物活性&实验参考方法
靶点
LDHA/B
体外研究 (In Vitro)
“瓦尔堡效应”是指糖酵解增加,导致葡萄糖消耗增加,从而将癌细胞与健康细胞分开。乳酸脱氢酶 A (LDHA) 被认为是负责将丙酮酸转化为乳酸的主要酶,它是一种重要的糖酵解酶,也是侵袭性癌症的标志物 [1]。
体内研究 (In Vivo)
在小鼠中,(R)-GNE-140 (5 mg/kg) 表现出高生物利用度。在之前的枪模拟中,(R)-GNE-140 显示暴露量增加为 50 至 200 mg/kg。
酶活实验
体外药物治疗实验。[1]
所有细胞系均来自我们的内部组织培养细胞库(原始来源为ATCC)。通过短串联重复序列(STR)鉴定品系,并在重新扩增时进行基因分型。将细胞维持在补充有10%FBS的RPMI 1640培养基中。使用RPMI、5%FBS、100微克/毫升青霉素和100单位/毫升链霉素在384孔板中以最佳接种密度接种细胞。为每个细胞系建立最佳接种密度,以便在测定结束时达到75-80%的汇合。第二天,使用6pt剂量滴定方案用化合物29处理细胞。72小时后,使用CellTiter-Glo®发光细胞活力测定法评估细胞活力。使用四参数logistic曲线拟合计算绝对抑制浓度(IC)值。
细胞实验
GNE-140表型LDHA/B在LS174T和B16细胞系中的双重遗传破坏处理[2]
最近,Boudreau等人证明了GNE-140(一种特定的LDHA和LDHB抑制剂)在高度糖酵解的胰腺癌症细胞系(如MiaPaca2)中引起生长停滞的能力。因此,我们很好奇这种抑制剂是否能立即重新激活OXPHOS,并维持WT LS174T和B16细胞系的生存能力和生长。我们用不同浓度的GNE-140处理WT和LDHA/B-DKO细胞,结果显示,10μm的浓度(已知会破坏LDHA和B活性)降低了WT的生长,但没有降低本文报道的两种LDHA/B-DKO细胞系的生长。该长期实验(9至12天)证明了在所用浓度下该化合物没有脱靶作用。此外,我们分析了海马生物分析仪对野生型细胞进行短期GNE-140处理的代谢后果。如图6所示,8,用10μm GNE-140处理E–H,1小时足以表型观察LDHA/B-DKO细胞在抑制糖酵解和OXPHOS再激活方面的作用。因此,DLHA/B-DKO细胞的生长表型不是由遗传破坏的两个步骤中的长期生长选择引起的。这一发现基于遗传和LDHA和LDHB的特异性药理学破坏,有力地证明,在正常缺氧条件下,Warburg效应对体外肿瘤生长是可有可无的。
动物实验
Mouse Pharmacokinetics Study [1] The pharmacokinetics of compound 29 ((R)-GNE-140) was evaluated following a single intravenous bolus (IV) dose of 1.0 mg/kg and oral administration (PO) of solution/amorphous suspension at a dose of 5 mg/kg in female CD-1 mice (N=3). The vehicle used for IV administration was 10/50/40 EtOH/PEG400/50mM citrate pH3 (v/v, 10/50/40), and for PO, 0.5% methycellulose:0.2% Tween in water (MCT). Blood samples for the IV dose group were collected at 0.033, 0.25, 1, 2, 4, 6 hours post dose. Blood samples for PO dose groups were collected at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, and 6 hours post dose. For the high dose oral PK study at 50, 100, and 200 mg/kg, blood samples were collected at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, and 8 hours post dose. Blood samples were centrifuged within 29 minutes of collection, and plasma was harvested. Plasma samples were stored at approximately –70°C until the analysis of the compound concentration by a liquid chromatography/tandem mass spectrometry (LCMS/MS) method. PK parameters were determined by non-compartmental methods using WinNonlin
参考文献
2016 Aug 26;7(10):896-901.
[2]. Double genetic disruption of lactate dehydrogenases A and B is required to ablate the “Warburg effect” restricting tumor growth to oxidative metabolism. J Biol Chem. 2018 Oct 12; 293(41): 15947–15961.
2016 Oct;12(10):779-86;
其他信息
A series of trisubstituted hydroxylactams was identified as potent enzymatic and cellular inhibitors of human lactate dehydrogenase A. Utilizing structure-based design and physical property optimization, multiple inhibitors were discovered with <10 μM lactate IC50 in a MiaPaca2 cell line. Optimization of the series led to 29, a potent cell active molecule (MiaPaca2 IC50 = 0.67 μM) that also possessed good exposure when dosed orally to mice.[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C25H23CLN2O3S2
分子量
499.044722795486
精确质量
498.083
元素分析
C, 60.17; H, 4.65; Cl, 7.10; N, 5.61; O, 9.62; S, 12.85
CAS号
1809794-70-4
相关CAS号
(R)-GNE-140;2003234-63-5;(S)-GNE-140;2003234-64-6
PubChem CID
118384502
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
4.8
tPSA
115Ų
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
6
可旋转键数目(RBC)
5
重原子数目
33
分子复杂度/Complexity
739
定义原子立体中心数目
0
InChi Key
SUFXXEIVBZJOAP-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C25H23ClN2O3S2/c26-20-3-1-2-4-22(20)33-23-21(29)15-25(27-24(23)30,18-9-14-32-16-18)17-5-7-19(8-6-17)28-10-12-31-13-11-28/h1-9,14,16,29H,10-13,15H2,(H,27,30)
化学名
3-((2-Chlorophenyl)thio)-4-hydroxy-6-(4-morpholinophenyl)-6-(thiophen-3-yl)-5,6-dihydropyridin-2(1H)-one
别名
GNE-140 racemic; GNE-140; GNE-140 racemic; 1809794-70-4; CHEMBL4436150; 3-((2-Chlorophenyl)thio)-4-hydroxy-6-(4-morpholinophenyl)-6-(thiophen-3-yl)-5,6-dihydropyridin-2(1H)-one; 5-(2-chlorophenyl)sulfanyl-4-hydroxy-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-thiophen-3-yl-1,3-dihydropyridin-6-one; 3-[(2-chlorophenyl)sulfanyl]-4-hydroxy-6-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]-6-(thiophen-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-2-one; R-GNE-140; (2~{r})-5-(2-Chlorophenyl)sulfanyl-2-(4-Morpholin-4-Ylphenyl)-4-Oxidanyl-2-Thiophen-3-Yl-1,3-Dihydropyridin-6-One; GNE 140; GNE140.
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ≥ 50 mg/mL (~100.19 mM)
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO 50 μL Tween 80 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO 900 μL Corn oil)
示例: 注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备(4°C,储存1周):将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中,得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如: 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精) 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如: 50 μL DMSO 100 μL PEG300 200 μL Castor oil 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10: 10 : 80 (如: 100 μL Ethanol 100 μL Cremophor 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL EtOH 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL EtOH 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)


口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合


注意: 以上为较为常见方法,仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型,对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物,需通过前期实验来确定(建议先取少量样品进行尝试),包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.0038 mL 10.0192 mL 20.0385 mL
5 mM 0.4008 mL 2.0038 mL 4.0077 mL
10 mM 0.2004 mL 1.0019 mL 2.0038 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
+
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片
  • GNE-140 racemate


    Overlay of previously disclosed X-ray structures of LDHA/diketone-containing inhibitor complexes 4QO7 (cyan) and 4QO8 (white).Hydrogen bonds from 4QO7 are shown as yellow dashed lines.2016 Aug 26;7(10):896-901.

  • GNE-140 racemate


    Compound9(cyan) cocrystallized with LDHA (white) [PDB: 5IXS]. The NADH cofactor is shown in green sticks, the crystallographic water as a red sphere, and hydrogen bonds are yellow dashed lines.2016 Aug 26;7(10):896-901.

  • GNE-140 racemate


    Overlay of the crystal structures29(white) [PDB: 4ZVV] and30(cyan) [PDB: 5IXY] bound to LDHA. Hydrogen bonds are shown as yellow dashed lines.2016 Aug 26;7(10):896-901.

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