| 规格 | 价格 | |
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| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
TGF-β receptor type I (TGF-βRI) kinase (IC50 = 56 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：LY2157299（也称为 Galunisertib）有效抑制 TGFβ 受体信号传导。 LY2157299 消除 HUVEC 细胞中 TGFβ 诱导的 Smad2 磷酸化。 LY2157299 还显示了 VEGF 或 bFGF 诱导的 HUVEC 细胞增殖的剂量依赖性增强。 LY2157299 还促进 VEGF 诱导的 HUVEC 细胞迁移。 LY2157299 在体外 VEGF 刺激的脊髓形成测定中增强血管生成。 Y2157299 以剂量依赖性方式抑制原代造血干细胞中 TGF-β 介导的 SMAD2 激活和造血抑制。 LY2157199 治疗可刺激原发性 MDS 骨髓标本的造血作用。在人胶质母细胞瘤 (GBM) 细胞中，LY2157299 治疗可阻断通过异聚 TGFβ 受体复合物的信号传导，从而降低活性磷酸化 SMAD 的水平。激酶测定：LY2157299（也称为 Galunisertib）是一种有效的选择性 ATP 模拟抑制剂，可抑制 TGF-β 受体 (TβR)-I 的激活。LY2157299（0.1、1、10 和 100 μM）显示出轻微的剂量依赖性增强作用。索拉非尼在 SK-Sora、HepG2 和 Hep3B 细胞系中有效，但在 JHH6、SK-HEP1 和 HuH7 细胞系中无效。细胞测定：使用MTT测定测定细胞存活率。黄色水溶性四唑 MTT 转化为紫色不溶性甲臜，由线粒体脱氢酶催化，用于估计活细胞的数量。简而言之，细胞以 2×103 个细胞/孔的密度接种在 96 孔组织培养板中。药物暴露后，将细胞与 0.4 mg/mL MTT 在 37°C 下孵育 4 小时。孵育后，弃去上清液，将不溶性甲臜沉淀溶解于0.1mL DMSO中，并使用酶标仪在560nm处测量吸光度。具有未经处理的细胞或具有不含细胞的含药物培养基的孔分别用作阳性和阴性对照。对于增殖测定，每天进行 MTT 测定以确定未处理对照和 LY2157299（0.1、1、10 和 10 μM）处理组中活细胞的数量。
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| 体内研究 (In Vivo) |
尽管已在多种临床前模型中观察到抗肿瘤活性，但 LY2157299 在 4T1、Colo205 或 A549 异种移植模型中未能显示出显着的体内血管生成作用。 LY2157299 的给药可改善 TGF-β 过度表达的骨髓衰竭转基因小鼠模型中的贫血。口服 75 mg/kg/天的 LY2157299 对小鼠中的 Calu6 和 MX1 异种移植物显示出显着的抗肿瘤活性。在体内，LY2157299 在 Matrigel-plug 测定中诱导血管生成并增强 VEGF 和碱性成纤维细胞生长因子诱导的血管生成，而在 Matrigel 中添加 α5-整合素中和抗体可选择性抑制这种增强的反应。
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| 酶活实验 |
最近，激酶抑制剂对纤维化疾病显示出巨大的潜力，特别是转化生长因子β受体（TGF-βR）被发现是硬皮病治疗的一个新的有前景的靶点。在目前的研究中，我们提出可以利用现有的大量激酶抑制剂来抑制TGF-βR，从而抑制硬皮病。在这方面，我们开发了一种建模方案，系统地分析了169种市售激酶抑制剂对TGF-βR的抑制活性，从中选择了五种有前景的候选药物，并使用标准激酶测定方案进行了测试。因此，两种分子实体，即PKB抑制剂MK-2206和mTOR C1/C2抑制剂AZD8055，在与TGF-βR结合时显示出高效力，IC50值分别为97和86 nM，接近最近开发的TGF-βR选择性抑制剂SB525334和galunisterib/LY2157299（IC50分别为14.3和56 nM）。我们还进行了原子分子动力学模拟和后分子力学/泊松-玻尔兹曼表面积分析，以剖析TGF-βR激酶结构域与这些强效化合物之间分子间相互作用的结构基础和能量特性，突出了非同源TGF-βR抑制剂复合物紧密堆积界面上的密集非结合网络[Arch Pharm (Weinheim). 2014 Sep;347(9):609-15.]。
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| 细胞实验 |
尽管骨髓增生异常综合征（MDS）的特征是造血功能无效，但导致骨髓衰竭的分子改变尚未得到很好的阐明。我们之前已经证明，骨髓抑制性TGF-β通路在MDS祖细胞中是组成型激活的。由于关于MDS细胞外TGF-β水平上调的数据相互矛盾，我们想确定TGF-β通路过度激活和随后造血抑制的分子基础。我们观察到，在一项对MDS骨髓来源的CD34（+）细胞基因表达研究的大型荟萃分析中，TGF-β受体I（TBRI）激酶的负调节因子SMAD7显著降低。在骨髓组织微阵列中进行免疫组织化学检测时，还发现MDS骨髓祖细胞中的SMAD7蛋白显著降低。造血细胞中SMAD7表达的减少导致TGF-β介导的基因转录增加，对TGF-β介介导的抑制作用的敏感性增强。SMAD7减少引起的TGF-β信号传导增加可以被一种新型临床相关的TBRI（ALK5激酶）抑制剂LY-2157299有效抑制。LY-2157299可以抑制TGF-β介导的SMAD2激活和原代造血干细胞的造血抑制。[1]
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| 动物实验 |
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| 参考文献 |
[1]. Cancer Res.2011 Feb 1;71(3):955-63.
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| 其他信息 |
LY-2157299 is a pyrrolopyrazole that is 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole which is substituted at positions 2 and 3 by 6-methylpyridin-2-yl and 6-(aminocarbonyl)quinolin-4-yl groups, respectively. A Transforming growth factor-betaRI (TGF-betaRI) kinase inhibitor, it blocks TGF-beta-mediated tumor growth in glioblastoma. It has a role as a TGFbeta receptor antagonist and an antineoplastic agent. It is a member of quinolines, a pyrrolopyrazole, a member of methylpyridines, an aromatic amide and a monocarboxylic acid amide. Galunisertib has been used in trials studying the basic science and treatment of Glioma, Neoplasms, Solid Tumor, GLIOBLASTOMA, and Prostate Cancer, among others.
Furthermore, in vivo administration of LY-2157299 ameliorated anemia in a TGF-β overexpressing transgenic mouse model of bone marrow failure. Most importantly, treatment with LY-2157199 stimulated hematopoiesis from primary MDS bone marrow specimens. These studies demonstrate that reduction in SMAD7 is a novel molecular alteration in MDS that leads to ineffective hematopoiesis by activating of TGF-β signaling in hematopoietic cells. These studies also illustrate the therapeutic potential of TBRI inhibitors in MDS.[1] |
| 分子式 |
C22H21N5O2
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|---|---|
| 分子量 |
387.434444189072
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| 精确质量 |
387.17
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| CAS号 |
924898-09-9
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| 相关CAS号 |
700874-72-2;924898-09-9 (hydrate);
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| PubChem CID |
15945857
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| LogP |
4.333
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| tPSA |
96.91
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
585
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
UZOSBNQFZUJWFP-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H19N5O.H2O/c1-13-4-2-5-18(25-13)21-20(19-6-3-11-27(19)26-21)15-9-10-24-17-8-7-14(22(23)28)12-16(15)17/h2,4-5,7-10,12H,3,6,11H2,1H3,(H2,23,28)1H2
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| 化学名 |
4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]quinoline-6-carboxamide hydrate
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| 别名 |
Galunisertib Monohydrate; LY2157299 monohydrate; LY-2157299 monohydrate; galunisertib monohydrate; 924898-09-9; Galunisertib (hydrate); Galunisertib (monohydrate); 924898-09-9 (hydrate); 338K210Q5W; 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]quinoline-6-carboxamide hydrate; 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]quinoline-6-carboxamide;hydrate; LY 2157299 monohydrate
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5811 mL | 12.9056 mL | 25.8111 mL | |
| 5 mM | 0.5162 mL | 2.5811 mL | 5.1622 mL | |
| 10 mM | 0.2581 mL | 1.2906 mL | 2.5811 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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COA
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