P/Q type Ca2+ channel

前药（Gabapentin enacarbil/XP13512）显示出穿过Caco-2细胞单层的主动顶端到基底外侧转运，以及穿过人工膜的pH依赖性被动渗透性。XP13512抑制了表达单羧酸转运蛋白1型的人胚胎肾细胞对（14）C-乳酸的摄取，并使用液相色谱-串联质谱法证实了这些细胞对前药的直接摄取。XP13512抑制了过表达人钠依赖性多种维生素转运蛋白（SMVT）的中国仓鼠卵巢细胞对（3）H-生物素的摄取。四环素诱导SMVT表达后，卵母细胞电生理研究和人胚胎肾细胞直接摄取研究证实了SMVT的特异性转运。因此，XP13512是遍布肠道的几种高容量吸收途径的底物。因此，与加巴喷丁相比，前药的给药应提高加巴喷汀的生物利用度、剂量比例和结肠吸收。[4]

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加巴喷丁 (0-300 μM) 对 K+ 诱导的突触体 [Ca2+]i 增加产生浓度依赖性抑制（IC50=14 μM；最大抑制 36%）[1]。在新皮质切片中，加巴喷丁 (100 μM) 可使内源性天冬氨酸和谷氨酸 K+ 诱发的释放分别减少 16% 和 18%[1]。在新皮质切片中，加巴喷丁 (0-1000 μM) 会减少 K+ 诱发的 [3H]-去甲肾上腺素的释放（IC50=48 μM；最大抑制率为 46%），但不会减少突触体的释放[1]。

加巴喷丁被认为是通过位于小肠上部的低容量溶质转运蛋白从人类和动物的肠道吸收的。在临床使用的剂量下，这种转运蛋白的饱和会导致剂量依赖性的药代动力学和较高的患者间变异性，可能导致一些患者的药物暴露不佳Gabapentin enacarbil/XP13512[（+/-）-1-（[（α-异丁酰氧基乙氧基）羰基]氨基甲基）-1-环己烷乙酸]是加巴喷丁的一种新型前药，设计用于通过高容量营养转运蛋白在整个肠道吸收。XP13512在生理pH值下稳定，但在大鼠、狗、猴子和人类的肠道和肝脏组织中迅速转化为加巴喷丁。XP13512不是转染的杆状体或肝匀浆中主要细胞色素P450亚型的底物或抑制剂。XP13512的分离异构体在人体组织中显示出类似的切割。[4]

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加巴喷丁的吸收仅发生在小肠的有限区域，在临床使用的剂量下达到饱和，导致剂量依赖性药代动力学、患者间的高度可变性和潜在的无效药物暴露Gabapentin enacarbil/XP13512/GSK1838262是一种新型的加巴喷丁转运前药，由高容量营养转运蛋白在整个肠道内吸收。在4项针对健康志愿者（共136名受试者）的研究中，将XP13512速释和缓释制剂的药代动力学与口服加巴喷丁进行了比较。XP13512速释（单次剂量高达2800 mg，每日两次为2100 mg）吸收良好（基于加巴喷丁的尿液回收率，>68%），迅速转化为加巴喷汀，并提供剂量比例的暴露，而口服加巴喷丁的吸收随着剂量的增加而下降，在1200 mg时降至<27%。与600 mg加巴喷喷丁相比，等摩尔XP13512缓释剂量提供了延长的加巴喷丹暴露（达到最大浓度的时间，8.4比2.7小时）和优异的生物利用度（74.5%比36.6%）。因此，XP13512可以提供更可预测的加巴喷丁暴露和降低给药频率。[5]

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加巴喷丁（5 和 10 mg/kg；腹膜内注射；一次；雄性BALB/c 小鼠）[2]。 ?在雄性小鼠中，加巴喷丁（1-100 mg/kg；腹腔注射；一次）发挥镇痛作用，并以剂量依赖性方式减少扭体[3]。

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加巴喷丁是最近推出的新型抗癫痫药物之一。新型AED的优点包括更新的作用机制、广谱的抗癫痫作用、较少的药物相互作用和较少的副作用。加巴喷丁（GBP）是一种GABA类似物，对几种神经和精神疾病有效，通常用于治疗部分癫痫。在这项研究中，我们旨在评估GBP对Morris水迷宫（MWM）、被动回避（PA）和改良高架+迷宫（mEPM）测试中幼稚小鼠学习和记忆过程的影响。在MWM的探针试验和PA和mEPM测试的采集阶段，给予GBP（5和10mg/kg，i.p.）。在MWM测试中，与对照组相比，GBP（10mg/kg）显著增加了在目标象限花费的时间，而GBP（5和10mg/kg）则显著缩短了到平台的距离。在mEPM测试中，与对照组相比，GBP（5和10mg/kg）在第二天显著降低了转移潜伏期，在PA测试中，GBP。我们的研究结果表明，GBP对MWM、PA和mEPM任务中幼稚小鼠的空间和情绪认知表现有改善作用[2]

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加巴喷丁和吗啡均以剂量依赖的方式减少扭动。加巴喷丁（50和100 mg kg（-1））和吗啡（0.5、1、3和5 mg kg（-1））显著减少了扭动次数（P<0.001）。此外，当最低剂量的吗啡0.25 mg/kg（-1）与低剂量的加巴喷丁联合使用时，扭动次数显著减少（P<0.005）。与对照组相比，低剂量加巴喷丁（50mgkg（-1））与低剂量吗啡的组合使扭动减少了94%。纳洛酮不能逆转联合给药的镇痛作用。 结论：这些数据表明加巴喷丁与吗啡在内脏疼痛方面的疗效相当。此外，结果表明，加巴喷丁和吗啡的剂量组合（单独无效）在疼痛的扭动模型中产生了显著的镇痛作用。这在内脏疼痛的治疗中可能具有临床意义[3]。

使用fura-2测量大鼠新皮质突触体中的胞浆钙离子浓度（[Ca（2+）]（i）），K（+）（30 mM）诱导突触体膜去极化。K（+）（50mM）诱发内源性兴奋性氨基酸谷氨酸和天冬氨酸的释放，并通过HPLC测定。K（+）（15和25 mM）诱发大鼠新皮质突触体或切片释放[（3）H]-去甲肾上腺素，并通过液体闪烁计数进行测量。加巴喷丁对K（+）诱导的[Ca（2+）]（i）突触体增加产生浓度依赖性抑制作用（IC（50）=14微M；最大抑制36%）。加巴喷丁的抑制作用在P/Q型钙通道阻断剂ωagatoxin IVA存在的情况下被消除，但N型钙通道拮抗剂ωconotoxin GVIA没有消除。加巴喷丁（100微M）使新皮质切片中内源性天冬氨酸和谷氨酸的K（+）诱发释放分别降低了16%和18%。加巴喷丁减少了新皮质切片中K（+）诱发的[（3）H]-去甲肾上腺素释放（IC（50）=48微M；最大抑制46%），但不是突触体。在AMPA受体拮抗剂6-氰基-7-硝基喹喔啉-2,3-二酮（CNQX）和2,3-二氧代-6-硝基-1,2,3,4-四氢[f]喹喔啉-7-磺酰胺（NBQX）存在的情况下，加巴喷丁没有减少[（3）H]-去甲肾上腺素的释放。然而，加巴喷丁在NMDA受体拮抗剂DL-（E）-2-氨基-4-甲基-5-膦酰基-3-戊酸（CGP 37849）存在的情况下确实会引起抑制。加巴喷丁可以减少去极化诱导的[Ca（2+）]（i）通过抑制P/Q型Ca（2+）通道来增加兴奋性氨基酸神经末梢；这种减少的Ca（2+）内流随后减弱了K（+）诱发的兴奋性氨基酸释放。后一种效应导致AMPA受体的激活减少，AMPA受体有助于K（+）诱发的去甲肾上腺素从去甲肾上腺素能静脉曲张中释放，从而间接抑制去甲肾上腺素的释放[1]。

Animal/Disease Models: Male balb/c (Bagg ALBino) mouse ( 35-45 g)[2]
Doses: 5 and 10 mg/kg
Route of Administration: intraperitoneal (ip)injection; once
Experimental Results: Increased the time spent in target quadrant and diminished the distance to platform in MWM test . diminished the transfer latency on second day in mEPM test . Prolonged retention latency in PA test .

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Animal/Disease Models: Male mice (26-30 g)[3]
Doses: 1, 5, 10, 50 and 100 mg/kg
Route of Administration: intraperitoneal (ip)injection; once
Experimental Results: Produced 45-70% inhibition of writhing.

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A total of 96 mice received acetic acid intraperitoneally after administration of saline or gabapentin (1, 5, 10, 50 and 100 mg kg(-1)) or morphine (0.25, 0.5, 1, 3 and 5 mg kg(-1)) or a combination of morphine and gabapentin. Other groups also received naloxone. The number of writhes were counted.[3]

Absorption, Distribution and Excretion
Gabapentin enacarbil is absorbed in the intestines by active transport through the proton-linked monocarboxylate transporter, MCT-1.
Gabapentin enacarbil is eliminated primarily in the urine (94%) and to a lesser extent in the feces (5%).
The volume of distribution is 76L.
Renal clearance of gabapentin is 5 to 7 L/hr.

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Metabolism / Metabolites
Gabapentin enacarbil does not interact with any of the major cytochrome P450 enzymes.

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Biological Half-Life
The elimination half-life of gabapentin is 5.1 to 6.0 hours.

Protein Binding
Gabapentin plasma protein binding is less than 3%.

[1]. Inhibition of neuronal Ca(2+) influx by gabapentin and subsequent reduction of neurotransmitter release from rat neocortical slices. Br J Pharmacol. 2000 Jun;130(4):900-6.

[2]. Gabapentin, A GABA analogue, enhances cognitive performance in mice. Neurosci Lett. 2011 Apr 1;492(2):124-8.

[3]. Gabapentin action and interaction on the antinociceptive effect of morphine on visceral pain in mice. Eur J Anaesthesiol. 2008 Feb;25(2):129-34.

[4]. XP13512 [(+/-)-1-([(alpha-isobutanoyloxyethoxy)carbonyl] aminomethyl)-1-cyclohexane acetic acid], a novel gabapentin prodrug: I. Design, synthesis, enzymatic conversion to gabapentin, and transport by intestinal solute transporters. J Pharmacol Exp Ther. 2004 Oct;311(1):315-23.

[5]. Clinical pharmacokinetics of XP13512, a novel transported prodrug of gabapentin. J Clin Pharmacol. 2008 Dec;48(12):1378-88.

Pharmacodynamics
Since gabapentin enacarbil is a prodrug of gabapentin, it's physiological effects are the same as gabapentin. Concerning PHN, gabapentin prevents allodynia and hyperalgesia.

C16H27NO6

329.39

329.183

C, 58.34; H, 8.26; N, 4.25; O, 29.14

478296-72-9

Gabapentin;60142-96-3; Gabapentin enacarbil;478296-72-9;Gabapentin hydrochloride;60142-95-2;Gabapentin-d4;1185039-20-6

9883933

Light yellow to brown ointment

1.1±0.1 g/cm3

482.0±20.0 °C at 760 mmHg

65ºC

245.3±21.8 °C

0.0±2.6 mmHg at 25°C

1.481

3.07

101.93

2

6

9

23

428

0

O=C(O)CC1(CNC(OC(OC(C(C)C)=O)C)=O)CCCCC1

TZDUHAJSIBHXDL-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C16H27NO6/c1-11(2)14(20)22-12(3)23-15(21)17-10-16(9-13(18)19)7-5-4-6-8-16/h11-12H,4-10H2,1-3H3,(H,17,21)(H,18,19)

(1-{[({(1RS)-1-[isobutyryloxy]ethoxy}carbonyl) amino]methyl}cyclohexyl)acetic acid

XP-13512; XP 13512; Gabapentin enacarbil; 478296-72-9; Solzira; XP13512; Horizant; Regnite

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： (1). 本产品在运输和储存过程中需避光。  (2). 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ≥ 100 mg/mL (~303.59 mM)
Ethanol : ~100 mg/mL (~303.59 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.59 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.59 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.59 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。