| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
FLT3 (IC50 = 0.4 nM); FLT3 (IC50 = 0.6 nM); Mer (IC50 = 1 nM); Aurora B (IC50 = 6 nM); RET (IC50 = 9 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：在携带 FLT3-WT 的 RS4-11 细胞和携带 FLT3-ITD 的 MV4-11 和 Molm-14 细胞中，G-749 有效抑制 FLT3 的自身磷酸化，IC50 ≤ 8 nM。在白血病细胞中，G-749 通过诱导细胞凋亡显示出抗增殖活性。在稳定表达FLT3-ITD/N676D、FLT3-ITD/F691L、FLT3-D835Y或FLT3-D835Y/N676D的BaF3细胞系中，G-749表现出强抑制活性，IC50<10 nM，从而克服了耐药性。在 AML 患者的原始细胞中，G-749 还表现出有效的抗白血病活性。激酶测定：使用 Perkin-Elmer 的 Lance Ultra 时间分辨荧光共振能量转移 (TR-FRET) 技术进行活性测定。简而言之，将 10 ng/mL FLT3 酶、系列稀释的 G-749、80 nM ULight-poly-GT 肽底物和不同量的 ATP（8.5 µM 至 1088 µM）在激酶测定缓冲液（50 mM HEPES pH 7.5）中混合、10 mM MgCl2、1 mM EGTA、2 mM DTT 和 0.01% Tween-20)，并以 10 μL 的体积添加到 384 孔 OptiPlate-384 中。激酶反应在室温下孵育长达 1 小时，然后通过添加 5 μL 10 mM EDTA 终止。然后添加用 LANCE 检测缓冲液稀释的 5 μL 特异性 Eu 标记抗磷酸肽抗体，使其终浓度为 2 nM。孵育 30 分钟后，将测定板在 23°C 下孵育，并在 EnVision Multilabel Reader 上测量 LANCE 信号。激发波长设置为 320 nm，发射监测波长为 615 nm（供体）和 665 nm（受体）。使用 GradPad Prism 5 进行非线性回归分析来计算 IC50。 细胞测定：细胞（MV4-11、RS4-11、K562、HEL 和 Molm-14 细胞）以每孔 2 ×104 个细胞的密度接种，用指定浓度的测试抑制剂在37℃下处理72小时。条件培养基 (CM) 由 HS-5 细胞在常规培养条件下培养 5 天制备，通过离心澄清，并立即使用。将 CM 以 35% 的终浓度添加到完全培养基中。在共培养实验中，将 5 ×104 AML 母细胞接种到含有 1 ×104 HS-5 单层的 24 孔板中，然后在暴露抑制剂之前培养至少 48 小时。细胞活力通过 ATPLite 测定法测定。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在 MV4-11 异种移植小鼠中，G-749（30 mg/kg po）有效抑制 FLT3 通路并显着抑制肿瘤生长。在使用 Molm-14 细胞的骨髓移植正交模型中，G-749（20 mg/kg 口服）也能抑制肿瘤生长并提高存活率。
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| 酶活实验 |
Perkin-Elmer 的 Lance Ultra 时间分辨荧光共振能量转移 (TR-FRET) 系统用于活性测定。总之，将 10 ng/mL FLT3 酶、连续稀释的 G-749、80 nM ULight-poly-GT 肽底物和不同浓度的 ATP（8.5 µM 至 1088 µM）与激酶测定缓冲液（50 mM HEPES）组合pH 7.5、10 mM MgCl2、1 mM EGTA、2 mM DTT 和 0.01% Tween-20），并以 10 μL 的体积添加到 384 孔 OptiPlate-384 中。室温孵育最多一小时后，添加 5 μL 10 mM EDTA 以终止激酶反应。然后添加 5 μL 体积的特定 Eu 标记抗磷酸肽抗体，并用 LANCE 检测缓冲液稀释至终浓度 2 nM。之后将测定板在 23°C 下孵育 30 分钟，并使用 EnVision Multilabel Reader 测量 LANCE 信号。使用 320 nm 激发波长，并跟踪 615 nm 供体和 665 nm 受体发射波长。 GradPad Prism 5 用于执行非线性回归分析以确定 IC50。
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| 细胞实验 |
以每孔 2 ×104 细胞的密度接种细胞后，将测试抑制剂浓度在 37°C 下应用于细胞 72 小时。在标准培养条件下由 HS-5 细胞培养物生产五天后，将条件培养基 (CM) 离心以除去任何残留的碎片，然后立即使用。以 35% 的终浓度，将 CM 添加到整个培养基中。在共培养实验中，将 1 ×104 HS-5 单层细胞和 5 ×104 AML 母细胞置于 24 孔板中，然后培养至少 10 分钟。抑制剂暴露前 48 小时。利用 ATPLite 测定来评估细胞活力。
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| 动物实验 |
MV4-11 xenograft mouse model and Molm-14 orthogonal mouse model
~30 mg/kg p.o. |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Denfivontinib is an orally bioavailable inhibitor of both wild type and mutant forms of FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3; CD135; STK1; FLK2), with potential antineoplastic activity. Upon administration, denfivontinib binds to and inhibits the activity of FLT3, including FLT3-ITD (internal tandem duplications), FLT3-D835Y as well as other mutants. This inhibits uncontrolled FLT3 signaling and results in the inhibition of proliferation in tumor cells overexpressing FLT3. FLT3, a class III receptor tyrosine kinase (RTK), is overexpressed or mutated in most B lineage neoplasms and in acute myeloid leukemias, and plays a key role in tumor cell proliferation. In addition, denfivontinib also inhibits, to a lesser degree, the receptor tyrosine kinases AXL (UFO), Mer, Ret, vascular endothelial growth factor receptor 1 (VEGFR1), Fms, fibroblast growth factor receptors (FGFR) 1 and 3, and the serine/threonine kinases Aurora B and C.
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| 分子式 |
C25H25BRN6O2
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|---|---|---|
| 分子量 |
521.41
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| 精确质量 |
520.122
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| 元素分析 |
C, 57.59; H, 4.83; Br, 15.32; N, 16.12; O, 6.14
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| CAS号 |
1457983-28-6
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
78357765
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.487±0.06 g/cm3
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| 折射率 |
1.701
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| LogP |
2.86
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| tPSA |
95.17
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
34
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| 分子复杂度/Complexity |
716
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C1C2=C(N=C(NC3CCN(C)CC3)N=C2NC4=CC=C(OC5=CC=CC=C5)C=C4)C(Br)=CN1
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| InChi Key |
SXWMIXPJPNCXQQ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H25BrN6O2/c1-32-13-11-17(12-14-32)29-25-30-22-20(26)15-27-24(33)21(22)23(31-25)28-16-7-9-19(10-8-16)34-18-5-3-2-4-6-18/h2-10,15,17H,11-14H2,1H3,(H,27,33)(H2,28,29,30,31)
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| 化学名 |
8-bromo-2-[(1-methylpiperidin-4-yl)amino]-4-(4-phenoxyanilino)-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.79 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (4.79 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.79 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9179 mL | 9.5894 mL | 19.1788 mL | |
| 5 mM | 0.3836 mL | 1.9179 mL | 3.8358 mL | |
| 10 mM | 0.1918 mL | 0.9589 mL | 1.9179 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
In vivo antitumor activity of G-749 in xenograft and engrafted mouse model. Blood. 2014 Apr 3; 123(14): 2209–2219. |
Potent inhibition of G-749 in AML patient plasma milieu. Blood. 2014 Apr 3;123(14):2209-19. |
Potent inhibition of G-749 against patient blasts harboring FLT3-ITD or FLT3-D835Y. Blood. 2014 Apr 3;123(14):2209-19. |
HSK205
FLT3-IN-22
FLT3-IN-23
PLM-101
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