Dehydroepiandrosterone (DHEA)   中文名称: 去氢表雄酮

Hormone; Endogenous Metabolite

DHEA (Prasterone) 是一种有效的抗细胞凋亡剂，可纠正前列腺癌细胞（DU145 和 LNCaP 细胞系）以及结肠癌细胞（Caco2 细胞系）中血清剥夺诱导的细胞凋亡。 DHEA (Prasterone) 显着降低所有 3 种癌细胞类型中血清剥夺诱导的细胞凋亡，通过 APOPercentage 测定进行定量（用 DHEA 或 NGF 处理 12 小时后，细胞凋亡分别从 0.587±0.053 减少至 0.142±0.0016 或 0.059±0.002） ；n=3，P<0.01)，并通过流式细胞术分析 (FACS) 对 DU145 细胞进行分析。 DHEA 的抗凋亡活性呈剂量依赖性，EC50 在纳摩尔剂量下（在 DU145 和 Caco2 细胞中，EC50 分别为 11.2±3.6 nM 和 12.4±2.2 nM）[1] DHEA (Prasterone) 是人类主要的性类固醇前体，可直接转化为雄激素。 DHEA（Prasterone）（≥1 μM）对 Chub-S7 增殖产生剂量依赖性抑制，根据胸苷掺入测试确定。 (Prasterone) 给药以剂量依赖性方式降低分化前脂肪细胞中重要糖皮质激素调节基因 H6PDH (≥100 nM) 和 HSD11B1 (≥1 μM) 的表达。根据这一发现，DHEA（Prasterone）处理（≥1μM）导致11β-HSD1氧化还原酶活性显着降低（≥1μM），并且在最高DHEA剂量（25μM DHEA）下脱氢酶活性同时增加分化的脂肪细胞中[2]。

当雄性 B6 小鼠（每组 5 只小鼠）在饮食中添加 DHEA（Prasterone）（0.45% w/w）八周时，与给予对照 AIN-76A 饮食的小鼠相比，它们的体温显着降低。比较对照组和配对喂养的小鼠也显示出显着差异。在对动物进行的 29 次测试中，有 26 次发现，喂食 DHEA（Prasterone）的小鼠体温明显低于喂食对照饮食的小鼠；成对喂养 DHEA (Prasterone) 组的小鼠表现出较小的影响，29 个值中的 8 个值显着低于随意喂养 AIN-76A 的小鼠。在 29 项测试中的 21 项中，喂食 DHEA (Prasterone) 的小鼠或成对喂食 DHEA (Prasterone) 的小鼠的体温存在显着差异。喂食对照饮食的小鼠的体重比喂食 DHEA 的小鼠或成对喂食 DHEA (Prasterone) 的小鼠体重大得多。除第 9 周 (n=3) 外，计算每周 (n=7) 笼中的平均每日食物摄入量（克）。当给小鼠喂食 DHEA（Prasterone）时，它们的食物摄入量显着减少。喂食 DHEA（Prasterone）的小鼠对的食量大致相同。因此，DHEA（Prasterone）降低体温的机制似乎是不同的机制和食物限制[3]。

此外，我们最近报道了脱氢表雄酮（DHEA）可以控制细胞命运，激活原代神经元和PC12肿瘤细胞中的神经生长因子（NGF）受体，即原肌球蛋白相关激酶（Trk）A和p75神经营养因子受体。NGF最近参与了癌症细胞的增殖和凋亡。在本研究中，我们探讨了雄激素（睾酮和DHEA）和NGF在调节前列腺和结肠癌癌症细胞凋亡中的串扰。DHEA和NGF强烈减弱血清剥夺诱导的细胞凋亡，而睾酮诱导的癌症细胞系的细胞凋亡。DHEA和NGF的抗凋亡作用被睾酮完全逆转。与此相一致，DHEA或NGF上调了TrkA受体的表达，而睾酮下调了其表达。在TrkA抑制剂存在的情况下，两种细胞系中雄激素的作用均被消除。DHEA诱导TrkA的磷酸化以及p75神经营养因子受体与其效应器、Rho蛋白GDP解离抑制剂和受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶2的相互作用。相反，睾酮无法激活这两种受体。睾酮通过阻断DHEA或NGF对这两种受体的激活，起到DHEA和NGF拮抗剂的作用。我们的研究结果表明，雄激素可能通过与NGF受体的交叉作用影响激素敏感的肿瘤细胞。激素依赖性肿瘤中类固醇激素和神经营养因子信号之间的相互作用为这些肿瘤的病理生理学提供了新的见解[1]。

糖皮质激素可增加脂肪细胞的增殖和分化，这一过程是由11β-羟基类固醇脱氢酶1型（11β-HSD1）催化的脂肪细胞内无活性可的松局部再激活为活性皮质醇所支持的。肾上腺性类固醇前体脱氢表雄酮（DHEA）已被证明可以抑制小鼠脂肪细胞中的11β-HSD1；然而，啮齿动物的肾上腺在生理上不会产生脱氢表雄酮。在这里，我们旨在确定DHEA及其硫酸酯DHEAS在人类前脂肪细胞中潜在的抗糖皮质激素作用的影响和潜在机制。利用人皮下前脂肪细胞系Chub-S7，我们研究了DHEA在人脂肪细胞中的代谢和作用，包括脂肪细胞增殖、分化、11β-HSD1表达、活性和葡萄糖摄取。DHEA（而非DHEAS）通过G1期细胞周期阻滞显著抑制前脂肪细胞增殖，与性类固醇和糖皮质激素受体激活无关。DHEA抑制分化脂肪细胞中11β-HSD1氧还原酶的活性。DHEA与可的松共孵育显著抑制了前脂肪细胞分化，这可以通过早期（LPL）和晚期（G3PDH）脂肪细胞分化标志物的表达来评估。与皮质醇共孵育，否定了11β-HSD1氧还原酶活性的要求，降低了DHEA的抑制作用。与DHEA的糖皮质激素拮抗作用进一步一致，DHEA治疗显著增强了胰岛素非依赖性葡萄糖摄取。DHEA增加基础葡萄糖摄取，抑制人前脂肪细胞增殖和分化，从而发挥抗糖皮质激素作用。DHEA对11β-HSD1介导的糖皮质激素作用扩增的抑制作用有助于DHEA对人前脂肪细胞分化的抑制作用[2]。

Dietary dehydroepiandrosterone (DHEA) reduces food intake in mice, and this response is under genetic control. Moreover, both food restriction and DHEA can prevent or ameliorate certain diseases and mediate other biological effects. Mice fed DHEA (0.45% w/w of food) and mice pair-fed to these mice (food restricted) for 8 weeks were tested for changes in body temperature. DHEA was more efficient than food restriction alone in causing hypothermia. DHEA injected intraperitoneally also induced hypothermia that reached a nadir at 1 to 2 hr, and slowly recovered by 20 to 24 hr. This effect was dose dependent (0.5-50 mg). Each mouse strain tested (four) was susceptible to this effect, suggesting that the genetics differ for induction of hypophagia and induction of hypothermia. Because serotonin and dopamine can regulate (decrease) body temperature, we treated mice with haloperidol (dopamine receptor antagonist), 5,7-dihydroxytryptamine (serotonin production inhibitor), or ritanserin (serotonin receptor antagonist) prior to injection of DHEA. All of these agents increased rather than decreased the hypothermic effects of DHEA. DHEA metabolites that are proximate (5-androstene-3beta, 17beta-diol and androstenedione) or further downstream (estradiol-17beta) were much less effective than DHEA in inducing hypothermia. However, the DHEA analog, 16alpha-chloroepiandrosterone, was as active as DHEA. Thus, DHEA administered parentally seems to act directly on temperature-regulating sites in the body. These results suggest that DHEA induces hypothermia independent of its ability to cause food restriction, to affect serotonin or dopamine functions, or to act via its downstream steroid metabolites.[3]

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DHEA dissolved in sesame oil; single rod implants (length 5 cm, diameter 3.35 mm); s.c administration. [Horm Metab Res. 2014 Aug;46(9):651-5; Hum Reprod . 2013 Nov;28(11):3074-85; Calcif Tissue Int . 2011 Aug;89(2):105-10]

Ovarian cortical autograft (‘normograft’) model; or rats model

Absorption, Distribution and Excretion
Following a 50-mg DHEA PO dose in cynomolgus monkeys, systemic availability was only 3.1 +/- 0.4%. [PMID: 12970301]

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Metabolism / Metabolites
Hepatic. As shown by their high conversion ratios (in a study involving cynomolgus monkeys), the major circulating metabolites of DHEA are DHEA-S, androsterone glucuronide, and androstane-3 alpha,17 beta-diol-glucuronide. [PMID: 12970301]
Dehydroisoandrosterone has known human metabolites that include 3,16-Dihydroxyandrost-5-en-17-one, 3,7-Dihydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one, and Dehydroisoandrosterone 3-glucuronide.

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Biological Half-Life
12 hours

man TDLo oral 10 mg/kg/2W-I CARDIAC: ARRHYTHMIAS (INCLUDING CHANGES IN CONDUCTION) Annals of Internal Medicine., 129(588), 1998
rat LD50 oral >10 gm/kg British UK Patent Application., #2208473
rat LD50 subcutaneous 1 gm/kg British UK Patent Application., #2208473
mouse LD50 oral >10 gm/kg British UK Patent Application., #2208473
mouse LD50 subcutaneous 900 mg/kg British UK Patent Application., #2208473

[1]. Differential effects of dehydroepiandrosterone and testosterone in prostate and colon cancer cell apoptosis: the role of nerve growth factor (NGF) receptors. Endocrinology. 2013 Jul;154(7):2446-56.

[2]. Dehydroepiandrosterone exerts anti-glucocorticoid action on human preadipocyte proliferation, differentiation and glucose uptake. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013 Nov 1;305(9):E1134-44.

[3]. Decrease of core body temperature in mice by dehydroepiandrosterone. Exp Biol Med (Maywood). 2002 Jun;227(6):382-8.

Pharmacodynamics
DHEA is naturally produced from cholesterol through two cytochrome P450 enzymes. Cholesterol is converted to pregnenolone by the enzyme P450 scc (side chain cleavage); then another enzyme, CYP17A1, converts pregnenolone to 17α-Hydroxypregnenolone and then to DHEA. DHEA is increased by exercise and calorie restriction. Some theorize that the increase in endogenous DHEA brought about by calorie restriction is partially responsible for the longer life expectancy known to be associated with calorie restriction.

C19H28O2

288.43

288.208

C, 79.12; H, 9.79; O, 11.09

53-43-0

5881

White to off-white solid powder

1.1±0.1 g/cm3

426.7±45.0 °C at 760 mmHg

146-151ºC

182.1±21.3 °C

0.0±2.3 mmHg at 25°C

1.560

3.42

37.3

1

2

0

21

508

6

C[C@]12CC[C@H]3[C@H]([C@@H]1CCC2=O)CC=C4[C@@]3(CC[C@@H](C4)O)C

FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N

InChI=1S/C19H28O2/c1-18-9-7-13(20)11-12(18)3-4-14-15-5-6-17(21)19(15,2)10-8-16(14)18/h3,13-16,20H,4-11H2,1-2H3/t13-,14-,15-,16-,18-,19-/m0/s1

(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-tetradecahydro-17H-cyclopenta[a]phenanthren-17-one

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.67 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.67 mM) (饱和度未知) in 10% EtOH + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清乙醇储备液加入 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.67 mM) (饱和度未知) in 10% EtOH + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清乙醇储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.67 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 5 中的溶解度: ≥ 1.25 mg/mL (4.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 12.5 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 6 中的溶解度: ≥ 1.25 mg/mL (4.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，将100 μL 12.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 7 中的溶解度: 5 mg/mL (17.34 mM) in Cremophor EL (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。