CYM-50769

Neuropeptides B and W receptor 1 (NPBWR1); GPR7

CYM 50769（1 和 3 μM；30 分钟）以剂量依赖性方式抑制 NPW-23 引起的 ATDC5 细胞增殖 [1]。

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在这篇文章中，研究人员报告了NPBWR1拮抗剂项目的进展，该项目旨在优化5-氯-2-（3,5-二甲基苯基）-4-（4-甲氧基苯氧基）吡啶嗪-3(2H)- 1铅分子，该分子先前从高通量筛选（HTS）衍生命中获得。通过对3,5-二甲基苯基和4-甲氧基苯基区域的合成和构效关系（SAR）研究，鉴定出了一系列基于5-氯-4-（4-烷氧苯氧基）-2-（苄基）吡啶嗪-3(2H)- 1化学型的新型非肽亚微摩尔NPBWR1拮抗剂。其中，5-氯-2-（9h -芴-9-基）-4-（4-甲氧基苯氧基）吡啶嗪-3(2H)- 1 9h （CYM50769）用亚微摩尔IC抑制NPBWR1的NPW激活（50），并对一系列具有药物相关性的脱靶表现出高选择性。药物化学研究提供了创新的非肽选择性NPBWR1拮抗剂，这可能有助于阐明靶受体在调节摄食行为、疼痛、应激和神经内分泌功能中的生物学作用和治疗效用。［1］

细胞增殖测定
细胞类型： ATDC5（24 小时暴露于 200 ng/mL NPW-23）[1]
测试浓度：1和3μM
孵育时间：30分钟
实验结果：以剂量依赖性方式减弱NPW-23诱导的细胞增殖。

[1]. SAR analysis of novel non-peptidic NPBWR1 (GPR7) antagonists. Bioorg Med Chem Lett. 2013 Feb 1;23(3):614-9.

Amongst the synthesized compounds, 9h (CYM50769) was selected for further characterization. The solubility of 9h in a phosphate buffered saline (PBS) at pH 7.4 is 0.17 μM. The compound is non-cytotoxic to U2OS cells at 20 μM and chemically stable in PBS at pH 7.4 with half-life higher than 48 h. The selectivity profile was investigated against the Ricerca panel of off-target proteins including GPCRs, enzymes, transporters and ion channels at a concentration of 30 μM. Remarkably, out of 35 tested targets only CYP450 1A2, 5-HT2B and CYP450 2C19 showed 67%, 63% and 51% inhibition, respectively.
In summary, we have reported the synthesis and SAR studies around the coil and 4-methoxyphenyl regions (a, b) of novel non-peptidic NPBWR1 antagonists based on a 5-chloro-4-(4-alkoxyphenoxy)-2-(benzyl)pyridazin-3(2H)-one chemotype. Small changes in region b had a negative impact on the potency, while the region a was found to interact with a liphophilic pocket that can accommodate a great variety of bulky quasi-planar substituents. Our studies resulted in the identification of a novel series of submicromolar NPBWR1 antagonists including 7y (CYM50719), 9h (CYM50769) and 15e (CYM50775) endowed with greater potency than our previously reported lead 1. Amongst them, 9h was further profiled and found to be highly selective against a broad array of off-targets with pharmaceutical relevance, making this compound suitable for further development. Our medicinal chemistry advances around this chemotype will be communicated in due course. [1]

C24H17CLN2O3

416.86

416.093

1421365-63-0

50904505

White to off-white solid powder

5.315

53.35

0

4

4

30

693

0

QHVSQUYCVUHYKT-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C24H17ClN2O3/c1-29-15-10-12-16(13-11-15)30-23-21(25)14-26-27(24(23)28)22-19-8-4-2-6-17(19)18-7-3-5-9-20(18)22/h2-14,22H,1H3

5-chloro-2-(9H-fluoren-9-yl)-4-(4-methoxyphenoxy)pyridazin-3-one

ML 250; ML250; ML-250; CYM 50769; 1421365-63-0; CYM 50769; CYM50769; 5-chloro-2-(9H-fluoren-9-yl)-4-(4-methoxyphenoxy)pyridazin-3-one; CHEMBL1972527; 5-chloro-2-(9H-fluoren-9-yl)-4-(4-methoxyphenoxy)pyridazin-3(2H)-one; ML250; MLS003675924; CYM-50769; CYM50769;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~100 mg/mL (~239.89 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。