Ocifisertib (CFI-400945) 中文名称: CFI400945游离碱

别名: CFI400945; CFI 400945; CFI-400945 (1R,2S)-2-[3-[(1E)-2-[4-[[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]甲基]苯基]乙烯基]-1H-吲唑-6-基]-5'-甲氧基-螺[环丙烷-1,3'-[3H]吲哚]-2'(1'H)-酮; CFI-400945 (free base)

目录号: V2729 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

CFI400945 是一种有效的、选择性的、口服生物可利用的 PLK4（polo 样激酶 4）抑制剂，IC50 值为 2.8 ±1.4 nM，具有潜在的抗肿瘤活性。

Ocifisertib (CFI-400945) CAS号: 1338806-73-7
产品类别: PLK

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Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

纯度/质量控制文件

批次：

纯度: ≥98%

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产品说明书

产品描述
生物活性&实验参考方法
化学信息
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计算器
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产品描述

CFI400945 是一种有效的、选择性的、口服生物可利用的 PLK4（polo 样激酶 4）抑制剂，IC50 值为 2.8 ±1.4 nM，具有潜在的抗肿瘤活性。 CFI-400945 选择性抑制 PLK4，从而破坏有丝分裂并诱导细胞凋亡。 PLK4 抑制还可以防止细胞分裂并抑制 PLK4 过表达肿瘤细胞的增殖。 CFI-400945 可以显着减弱乳腺细胞系以及其他肿瘤细胞系的生长。 CFI-400945选择性抑制细胞中的PLK4，但对AURKB、TRKA、TRKB和Tie2/TEK也有一定的活性（290种激酶中只有10种激酶表现出超过50%的抑制作用）。

生物活性&实验参考方法

靶点	PLK4 (IC50 = 0.45 nM)
体外研究 (In Vitro)	体外活性：CFI-400945 是一种有效的口服抗肿瘤药物，IC50 和 Ki 值分别为 2.8 和 0.26 nM。对于浓度为 50 μM 的 CFI-400945，观察到它对 PLK 1-3 没有显着抑制作用。 CFI-400945 可以显着减弱乳腺细胞系以及其他肿瘤细胞系的生长。 CFI-400945选择性抑制细胞中的PLK4，但对AURKB、TRKA、TRKB和Tie2/TEK也有一定的活性（290种激酶中只有10种激酶表现出超过50%的抑制作用）。 CFI-400945 处理导致的胞质分裂失败和随后的多倍化表明癌细胞系中的细胞死亡至少部分是通过抑制 AURKB 实现的。 PLKs 1-3 没有观察到显着的抑制作用 (IC50 > 50 μM)，这可能是由于 PLK4 与其他 polo 样激酶 1-3 相比具有最不同的结构。使用 CFI-400945 处理的癌细胞表现出与 PLK4 激酶抑制一致的效果，包括中心粒复制失调、有丝分裂缺陷和细胞死亡。激酶测定：使用间接 ELISA 检测系统纯化活性 PLK4 并用于测量 PLK4 活性。使用 Invitrogen 基于 FRET 的同质检测试剂盒测定 PLK1、PLK2、PLK3、AURKA 和 AUKB/INCENP 化合物抑制。 PLK1、PLK2 和 PLK3 的 ATP 浓度分别为 25、60 和 80 μM，AURKA 和 AURKB/INCENP 的 ATP 浓度分别为 20 和 128 μM。细胞测定：将 MDA-MB-468、MCF-7、HCC1954、MDA-MB-231、SKBr-3、Cal-51 和 BT-20 乳腺癌细胞以 3000、4000、4000、化合物覆盖前 24 小时，每 80 μL 分别含有 2500、4000、3000 和 6000 个细胞，并在 37℃、5% CO2 下培养。化合物在 100% DMSO 中制备成 10 mM 储备液。每个 10 mM 库存均用含有 10% FBS 的 DMEM（Dulbeccos Modified Eagles Medium）细胞生长培养基稀释，使最终浓度范围为 50 nM 至 250 μM。将每个浓度的等分试样 (20 μL) 叠加到 80 μL 预接种细胞中，以达到 10 nM 至 50 μM 的终浓度。 5天后，通过轻轻去除培养基并每孔添加50μL冰冷的10％三氯乙酸（TCA）并在4℃下孵育30分钟来将细胞原位固定。将板用水洗涤五次并风干 5 分钟。然后将 50 μL 1% (v/v) 乙酸中的 0.4% (w/v) 磺胺罗丹明 B (SRB) 溶液添加到每个孔中，然后在室温下孵育 30 分钟。用 1% 乙酸洗涤板四次以除去未结合的 SRB，并风干 5 分钟。每孔用 100 μL 10 mM Tris pH 10.5 溶解 SRB，并在 570 nm 处读取吸光度。计算细胞活力的相对抑制百分比(%)。
体内研究 (In Vivo)	CFI-400945 在乳腺癌异种移植模型中具有良好的耐受性，特别是那些缺乏肿瘤抑制因子 PTEN 的模型。在结肠癌小鼠模型中，间歇性口服给药后，CFI-400945 是 HCT116 肿瘤生长的有效抑制剂，并且耐受性良好。 CFI-400945 口服后吸收迅速，在测试剂量 (3.75-104 mg/kg) 下达到最大血浆浓度 (Cmax) 0.25-11.68 μg/mL。 CFI-400945 可以抑制多种肿瘤类型的生长，并且在临床环境中甚至对晚期肿瘤也可能有效。小鼠口服有效剂量的 CFI-400945 后，CFI-400945 的血浆水平得以维持，并在 24 小时内保持高于细胞 PLK4 自磷酸化半最大抑制的 EC50 值和生长抑制 GI50 值。此外，CFI-400945 表现出剂量依赖性抗肿瘤活性。对用有效剂量的 CFI-400945 治疗的小鼠的异种移植肿瘤进行的分析显示出药效学效应，表明完全而非部分抑制 PLK4 激酶活性。
酶活实验	使用间接 ELISA 检测系统，纯化活性 PLK4 并用于测量 PLK4 活性。 Invitrogen 基于 FRET 的均相检测试剂盒用于测量 PLK1、PLK2、PLK3、AURKA 和 AUKB/INCENP 的化合物抑制。在测定中，PLK1、PLK2 和 PLK3 使用 ATP 浓度为 25、60 和 80 μM，AURKA 和 AURKB/INCENP 分别使用 20 和 128 μM。
细胞实验	将 HCT116 和 A549 细胞暴露于 DMSO 或依托泊苷 (10 μM) 六个小时。细胞裂解前一小时，添加 TSA (0.2 μM)、MS-275 和 UF010 (2 μM)。使用特定蛋白质的抗体对全细胞裂解物进行蛋白质印迹。发现PCNA是上样对照。
动物实验	Adult female athymic CD1 nude mice 10 mg/kg via oral gavage
参考文献	[1]. The discovery of Polo-like kinase 4 inhibitors: identification of (1R,2S).2-(3-((E).4-(((cis).2,6-dimethylmorpholino)methyl)styryl). 1H.indazol-6-yl)-5?'-methoxyspiro[cyclopropane-1,3?'-indolin]-2?'-one (CFI-400945) as a potent, orally active antitumor agent. J Med Chem. 2015 Jan 8;58(1):147-69. [2]. Functional characterization of CFI-400945, a Polo-like kinase 4 inhibitor, as a potential anticancer agent. Cancer Cell. 2014 Aug 11;26(2):163-76.
其他信息	Ocifisertib is a polo-like kinase 4 (PLK4) inhibitor with potential antineoplastic activity. Upon administration, ocifisertib selectively inhibits PLK4, which results in the disruption of mitosis and the induction of apoptosis. PLK4 inhibition also prevents cell division and inhibits proliferation of PLK4-overexpressing tumor cells. PLK4, a member of the polo family of serine/threonine kinases overexpressed in a variety of cancer cell types, plays a crucial role in the regulation of centriole duplication during the cell cycle.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式

C33H34N4O3

分子量

534.65

精确质量

534.263

CAS号

1338806-73-7

相关CAS号

1338806-73-7

PubChem CID

58486178

外观&性状

White to yellow solid powder

密度

1.3±0.1 g/cm3

沸点

751.5±60.0 °C at 760 mmHg

闪点

408.3±32.9 °C

蒸汽压

0.0±2.5 mmHg at 25°C

折射率

1.698

LogP

5.4

tPSA

79.5

氢键供体(HBD)数目

氢键受体(HBA)数目

可旋转键数目(RBC)

重原子数目

分子复杂度/Complexity

942

定义原子立体中心数目

SMILES

C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)C)CC2=CC=C(C=C2)/C=C/C3=NNC4=C3C=CC(=C4)[C@@H]5C[C@]56C7=C(C=CC(=C7)OC)NC6=O

InChi Key

DADASRPKWOGKCU-FVTQAUBDSA-N

InChi Code

InChI=1S/C33H34N4O3/c1-20-17-37(18-21(2)40-20)19-23-6-4-22(5-7-23)8-12-29-26-11-9-24(14-31(26)36-35-29)28-16-33(28)27-15-25(39-3)10-13-30(27)34-32(33)38/h4-15,20-21,28H,16-19H2,1-3H3,(H,34,38)(H,35,36)/b12-8+/t20-,21+,28-,33-/m0/s1

化学名

(2'S,3R)-2'-[3-[(E)-2-[4-[[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]methyl]phenyl]ethenyl]-1H-indazol-6-yl]-5-methoxyspiro[1H-indole-3,1'-cyclopropane]-2-one

别名

CFI400945; CFI 400945; CFI-400945

HS Tariff Code

2934.99.9001

存储方式

Powder -20°C 3 years

4°C 2 years

In solvent -80°C 6 months

-20°C 1 month

运输条件

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)

DMSO: ~100 mg/mL (~187.0 mM)

Water: <1 mg/mL

Ethanol: ~100 mg/mL (~187.0 mM)

溶解度 (体内实验)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)

注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方

口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	1.8704 mL	9.3519 mL	18.7038 mL
	5 mM	0.3741 mL	1.8704 mL	3.7408 mL
	10 mM	0.1870 mL	0.9352 mL	1.8704 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT03187288	Active Recruiting	Drug: CFI-400945 Fumarate	Relapsed Cancer Refractory Cancer	University Health Network, Toronto	May 25, 2018	Phase 1
NCT04176848	Active Recruiting	Drug: CFI-400945 Drug: Durvalumab	Breast Cancer	Canadian Cancer Trials Group	December 19, 2019	Phase 2
NCT03624543	Active Recruiting	Drug: CFI-400945	Breast Cancer	Canadian Cancer Trials Group	February 14, 2019	Phase 2
NCT03385655	Active Recruiting	Drug: Adavosertib Drug: CFI-400945	Prostate Cancer	Canadian Cancer Trials Group	August 1, 2018	Phase 2
NCT04730258	Recruiting	Drug: CFI-400945 Drug: Azacitidine	AML MDS	Treadwell Therapeutics, Inc	April 16, 2021	Phase 1 Phase 2

生物数据图片

CFI-400945 Is a PLK4-Selective Inhibitor.Cancer Cell.2014 Aug 11;26(2):163-76.
CFI-400945 Causes Centriole Duplication Defects in Cancer Cells.Cancer Cell.2014 Aug 11;26(2):163-76.
CFI-400945 Increases the PLK4 Protein Level at Centrioles.Cancer Cell.2014 Aug 11;26(2):163-76.
Response Profile of CFI-400945 versus Breast Cancer Cell Lines.Cancer Cell.2014 Aug 11;26(2):163-76.
In Vivo Characterization of the Anticancer Potential CFI-400945 on Human Xenograft Tumors.Cancer Cell.2014 Aug 11;26(2):163-76.
In Vivo Effect of CFI-400945 on Human Xenograft Tumors.Cancer Cell.2014 Aug 11;26(2):163-76.