5-HT1A Receptor (Ki = 0.12 nM); 5-HT2A Receptor (Ki = 0.47 nM); D2 Receptor (Ki = 0.3 nM)

布瑞哌唑是一种新型非典型抗精神病药物，主要由细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢。然而，CYP3A4的遗传多态性导致个体对布瑞哌唑的反应存在很大差异，从而导致不可预测的不良副作用甚至治疗失败。本研究旨在系统研究26种重组CYP3A4变体对布瑞哌唑代谢的影响，并研究其酶活性。野生型CYP3A4和26个变体与底物布瑞哌唑在37°C下孵育30分钟。使用超高效液相色谱-串联质谱法检测代谢物DM-3411。分析了野生型CYP3A4及其26个变体的活性。然后，使用分子动力学模拟和分子对接观察了酶功能变化的机制。与CYP3A4.1相比，CYP3A4.19、-.24和-.28的酶活性没有显著差异（从91.82%到96.25%），但CYP3A4.14和CYP3A4.15表现出更高的酶活性（从117.9%到127.5%）。其余21种亚型，包括CYP3A4.2、-.3、-.4、-.5、-.7、-.8、-.9、-.10、-.11、-.12、-.13、-.16、-.17、-.18、-.20、-.23、-.29、-.31、-.32、-.33和-.34，显示出较低的酶活性（从2.90%到75.72%）。计算机模拟的结果表明，弱结合亲和力会损害CYP3A4.32的功能。活性位点周围发生的突变可能会导致酶活性的丧失，而远离活性位点的变体可能对CYP3A4的功能影响不大。这些综合数据为布瑞哌唑的治疗策略和风险评估提供了参考和预测[1]。

[1]. Chen B, et al. Effects of 26 Recombinant CYP3A4 Variants on Brexpiprazole Metabolism. Chem Res Toxicol. 2019 Oct 17.

[2]. Ishima\nT, et al. Potentiation of neurite outgrowth by brexpiprazole, a novel\nserotonin-dopamine activity modulator: a role for serotonin 5-HT1A and\n5-HT2A receptors. Eur Neuropsychopharmacol. 2015 Apr;25(4):505-11.

Brexpiprazole, a novel atypical antipsychotic drug, is currently being tested in clinical trials for treatment of psychiatric disorders, such as schizophrenia and major depressive disorder. The drug is known to act through a combination of partial agonistic activity at 5-hydroxytryptamine (5-HT)1A, and dopamine D2 receptors, and antagonistic activity at 5-HT2A receptors. Accumulating evidence suggests that antipsychotic drugs act by promoting neurite outgrowth. In this study, we examined whether brexpiprazole affected neurite outgrowth in cell culture. We found that brexpiprazole significantly potentiated nerve growth factor (NGF)-induced neurite outgrowth in PC12 cells, in a concentration dependent manner. The selective 5-HT1A receptor antagonist, WAY-100,635, was able to block the effects of brexpiprazole on neurite outgrowth, unlike the selective dopamine D2 receptor antagonist, raclopride. Furthermore, the selective 5-HT2A receptor antagonist M100907, but not DOI (5-HT2A receptor agonist), significantly potentiated NGF-induced neurite outgrowth. Moreover, xestospongin C and 2-aminoethoxydiphenyl borate (2-APB), both specific inhibitors of inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) receptors, significantly blocked the effects of brexpiprazole. These findings suggest that brexpiprazole-induced neurite outgrowth is mediated through 5-HT1A and 5-HT2A receptors, and subsequent Ca(2+) signaling via IP3 receptors.[2]

C₂₅H₂₇N₃O₃S

449.57

449.177

1191900-51-2

Brexpiprazole S-oxide-d8;2748605-29-8

44256485

Typically exists as Off-white to light yellow solid at room temperature

1.4±0.1 g/cm3

1.693

3.1

81.1

1

6

7

32

749

0

S1(C=CC2=C1C=CC=C2N1CCN(CCCCOC2=CC=C3C=CC(NC3=C2)=O)CC1)=O

VJYXYAVCCLPIPM-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C25H27N3O3S/c29-25-9-7-19-6-8-20(18-22(19)26-25)31-16-2-1-11-27-12-14-28(15-13-27)23-4-3-5-24-21(23)10-17-32(24)30/h3-10,17-18H,1-2,11-16H2,(H,26,29)

7-[4-[4-(1-oxo-1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]butoxy]-1H-quinolin-2-one

DM-3411; DM3411; Brexpiprazole S-oxide; 1191900-51-2; DM-3411; 2(1H)-Quinolinone, 7-(4-(4-(1-oxidobenzo(b)thien-4-yl)-1-piperazinyl)butoxy)-; BrexpiprazoleS-Oxide; N22UPQ09R0; UNII-N22UPQ09R0; 7-[4-[4-(1-oxo-1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]butoxy]-1H-quinolin-2-one; DM 3411

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~25 mg/mL (~55.61 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。