BMS-754807

别名: BMS-754807; BMS 754807; BMS754807 (2S)-1-[4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-2-基]-N-(6-氟-3-吡啶基)-2-甲基-2-吡咯烷甲酰胺;BMS754807

目录号: V0602 纯度: =98.85%

COA 产品数据产品说明书 SDS

BMS-754807 (BMS754807) 是一种口服生物可利用的 IGF-1R/InsR（生长因子 1 受体/胰岛素受体家族激酶）小分子抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。

BMS-754807 CAS号: 1001350-96-4
产品类别: c-MET

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

规格	价格	库存	数量
10 mM * 1 mL in DMSO
1mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
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Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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纯度: =98.85%

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生物活性&实验参考方法
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产品描述

BMS-754807 (BMS754807) 是一种口服生物可利用的 IGF-1R/InsR（生长因子 1 受体/胰岛素受体家族激酶）小分子抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。它抑制 IGF-1R/InsR，在无细胞测定中 IC50 为 1.8 nM/1.7 nM，并且对其他激酶（如 Met、PKA、Aurora A/B、Flt3、Lck、MK2、TrkA/B、Ron）的效力较低对IGF-1R-Sal、GEO、Colo205、JJN3、RD1或Rh41肿瘤裸鼠表现出优异的体内抗肿瘤功效。

生物活性&实验参考方法

靶点	IR (IC50 = 1.7 nM); IGF-1R (IC50 = 1.8 nM); TrkB (IC50 = 4 nM); Met (IC50 = 6 nM); TrkA (IC50 = 7 nM); AurA (IC50 = 9 nM); AurB (IC50 = 25 nM); RON (IC50 = 44 nM)
体外研究 (In Vitro)	体外活性：BMS-754807 可有效抑制多种不同组织学来源的人类肿瘤细胞系的生长，包括间质细胞（尤文氏瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤和脂肪肉瘤）、上皮细胞（乳腺癌、肺、胰腺、结肠和胃）和造血（多发性骨髓瘤和白血病），对于最敏感的细胞系，IC50 值范围为 5 nM 至 365 nM。 BMS-754807 抑制 IGF-1R-Sal 细胞和 RH41 细胞的增殖，IC50 分别为 7 nM 和 5 nM。 BMS-754807 抑制 IGF-1R-Sal 细胞、Rh41 和 Geo 中 IGF-1R 的磷酸化，IC50 分别为 13 nM、6 nM 和 21 nM。 BMS-754807 抑制 IGF-1R-Sal 细胞、Rh41 和 Geo 中 Akt 的磷酸化，IC50 分别为 22 nM、13 nM 和 16 nM。与对照 (2.4%) 相比，BMS-754807 在 24 小时内诱导 Rh41 细胞发生更大的凋亡，亚 G1 峰 (23.1%) 增加表明。 BMS-754807 抑制 IGF-Sal 细胞系中 IGF-1R (IC50 = 13nM) 以及下游靶标 Akt (IC50 = 22nM) 和 MAPK (IC50 = 13nM) 的磷酸化，IC50 与抗增殖 IC50 (7 nM) 一致在这个细胞系中。 BMS-754807 与 IGF-1R 激酶结构域共结晶的晶体结构表明，激酶铰链区内的 Met1052 和 Glu1050 具有供体/受体/供体氢键三联体。 BMS-754807 在儿科临床前测试计划 (PPTP) 中显示针对 23 种细胞系的中值 EC50 值为 0.62 μM。激酶测定：BMS-754807 的初步筛选是在使用合成肽 KKSRGDYMTMQIG 作为磷酸受体底物的生化测定中使用重组人 IGF-1 受体酶的体外激酶测定。针对 BMS 生成或外部购买的多种重组酶评估选择性概况。酶测定在 Ubottom 384 孔板中进行，使用 30 μL 反应体积的测定缓冲液（100 mM Hepes pH 7.4、10 mM MgCl2、0.015% Brij35 和 4 mM DTT）。通过将 ATP（浓度相当于 Km ATP）、1.5 μM 荧光素标记的肽底物、酶和 BMS-754807 混合来启动 60 分钟的反应。用 EDTA 终止反应。在 Caliper LabChip 3000 上通过电泳分离荧光底物和磷酸化产物来分析反应混合物。通过与 100% 抑制的无酶对照反应和 0% 抑制的仅载体反应进行比较来计算抑制数据。将化合物溶解在二甲基亚砜（DMSO，10mM 库存）中并在十一种浓度下进行评估。 IC50值是通过剂量反应曲线的非线性回归分析得出的。细胞测定：细胞（IGF-1R-Sal、RH41 和 Geo 细胞系）在补充有 10% 热灭活胎牛血清 (FBS)、10 mM Hepes、青霉素和链霉素的 RPMI +GlutaMax 中以最佳密度生长。将细胞暴露于 BMS-754807 72 小时后，通过将 3H-胸苷掺入 DNA 来评估细胞增殖。结果以 IC50 表示，即与未处理的对照细胞相比，抑制细胞增殖 50% 所需的药物浓度。
体内研究 (In Vivo)	BMS-754807（12.5mg/kg，口服）抑制 IGF-1R-Sal 荷瘤裸鼠肿瘤和血清中的 IGF-1R 磷酸化。 BMS-754807 在选定的上皮细胞（IGF-1R-Sal、GEO 和 Colo205）、造血细胞（JJN3）和间叶细胞（RD1 和 Rh41）异种移植肿瘤模型中抑制肿瘤生长，TGI 范围为 53% 至 115%。 BMS-754807 (6.25 mg/kg) 在转基因 IGF-Sal 肿瘤小鼠模型中实现了完全的肿瘤生长抑制，并相关抑制 pIGF-1R 和 pAKT。 BMS-754807 的蛋白结合率在小鼠血浆中为 98.5%，在人血浆中为 95.9%。 BMS-754807 的清除率为 113 (mL/min)/kg、20 (mL/min)/kg、3.5 (mL/min)/kg 和 41 (mL/min)/kg。 BMS-754807 (25 mg/kg) 显着抑制 KT-5 (Wilms)、KT-14 (横纹肌样)、Rh28 (横纹肌肉瘤) 和 OS-1 异种移植小鼠模型中的肿瘤。
酶活实验	利用重组人IGF-1受体酶进行生化测定，以合成肽KKSRGDYMTMQIG作为磷酸受体底物，体外激酶测定作为BMS-754807的主要筛选方法。使用 BMS 生产或外部获得的多种重组酶来评估选择性特征。利用 30 μL 反应体积的测定缓冲液（100 mM Hepes pH 7.4、10 mM MgCl2、0.015% Brij35 和 4 mM DTT），在 Ubottom 384 孔板中进行酶测定。将酶、BMS-754807、1.5 μM 荧光素标记的肽底物和 ATP（浓度等于 Km ATP）混合，开始 60 分钟的反应。通过使用 EDTA，反应停止。通过电泳分离荧光底物和磷酸化产物，并用于在 Caliper LabChip 3000 上分析反应混合物。对于 100% 抑制，抑制数据是根据无酶对照反应计算的，对于 0% 抑制，仅使用载体反应计算抑制数据被使用。二甲亚砜（DMSO，10 mM 库存）用于溶解化合物，并测试了 11 种浓度。使用非线性回归分析剂量反应曲线以确定IC50值。
细胞实验	理想的细胞生长培养基是 RPMI +GlutaMax，辅以 10% 热灭活胎牛血清 (FBS)、10 mM Hepes、青霉素和链霉素。将细胞暴露于 BMS-754807 72 小时后，将 ³H-胸苷掺入 DNA 用于评估细胞的增殖。与未处理的对照细胞相比，抑制细胞增殖 50% 所需的药物浓度称为抑制浓度 (IC50)，这就是结果的表达方式。
动物实验	Each animal is given a subcutaneous implant of a tumor fragment (approximately 20 mg) using a 13-gauge trocar once the necessary number of animals are gathered at the beginning of the experiment in order to detect a meaningful response. The size of tumors is allowed to grow up to 200 mg, and tumors larger than this range are removed. Animals are divided equally into treatment and control groups. Generally, eight mice are included in each treatment group and control group.However, experiments carried out using the Sal-IGF (also known as IGF-1R-Sal) tumor model typically involve five mice per treatment group and control group. Each animal's care is determined by its unique body weight. Every day, treated animals are examined for treatment-related toxicity and mortality. Weighing is done on each group of animals both prior to the start of treatment (Wt1) and after the final dose of treatment (Wt2). Treatment-related toxicity is measured by the difference in body weight (Wt2 − Wt1).
参考文献	[1]. Mol Cancer Ther . 2009 Dec;8(12):3341-9. [2]. J Med Chem . 2009 Dec 10;52(23):7360-3. [3]. Pediatr Blood Cancer . 2011 Apr;56(4):595-603.
其他信息	BMS-754807 is a pyrrolotriazine that is pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine which is substituted at position 2 by the pyrrolidine nitrogen of (2S)-N-(6-fluoropyridin-3-yl)-2-methylprolinamide, and at position 4 by a (5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)amino group. It is a potent, reversible inhibitor of the insulin-like growth factor 1 receptor/insulin receptor family kinases. It has a role as an EC 2.7.10.1 (receptor protein-tyrosine kinase) inhibitor and an antineoplastic agent. It is a pyrrolotriazine, a member of pyrazoles, a member of pyridines and a member of pyrrolidines. BMS-754807 is under investigation in clinical trial NCT00908024 (Combination Study of BMS-754807 and Erbitux® in Subjects With Advanced or Metastatic Solid Tumors). Dual IGF-1R/InsR Inhibitor BMS-754807 is an oral small molecule inhibitor of insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R) and insulin receptor (InsR) tyrosine kinases with potential antineoplastic activity. Dual IGF-IR/InsR inhibitor BMS-754807 binds reversibly to and inhibits the activities of IGF-1R and InsR, which may result in the inhibition of tumor cell proliferation and the induction of tumor cell apoptosis. IGF-1R and InsR tyrosine kinases, overexpressed in a variety of human cancers, play significant roles in mitogenesis, angiogenesis, and tumor cell survival.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式

C23H24FN9O

分子量

461.49

精确质量

461.208

元素分析

C, 59.86; H, 5.24; F, 4.12; N, 27.32; O, 3.47

CAS号

1001350-96-4

相关CAS号

1001350-96-4

PubChem CID

24785538

外观&性状

White to off-white solid powder

密度

1.6±0.1 g/cm3

折射率

1.795

LogP

1.76

tPSA

116.13

氢键供体(HBD)数目

氢键受体(HBA)数目

可旋转键数目(RBC)

重原子数目

分子复杂度/Complexity

756

定义原子立体中心数目

SMILES

FC1C([H])=C([H])C(=C([H])N=1)N([H])C([C@]1(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N1C1=NN2C([H])=C([H])C([H])=C2C(N([H])C2C([H])=C(C3([H])C([H])([H])C3([H])[H])N([H])N=2)=N1)=O

InChi Key

LQVXSNNAFNGRAH-QHCPKHFHSA-N

InChi Code

InChI=1S/C23H24FN9O/c1-23(21(34)26-15-7-8-18(24)25-13-15)9-3-10-32(23)22-28-20(17-4-2-11-33(17)31-22)27-19-12-16(29-30-19)14-5-6-14/h2,4,7-8,11-14H,3,5-6,9-10H2,1H3,(H,26,34)(H2,27,28,29,30,31)/t23-/m0/s1

化学名

(2S)-1-[4-[(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl]-N-(6-fluoropyridin-3-yl)-2-methylpyrrolidine-2-carboxamide

别名

BMS-754807; BMS 754807; BMS754807

HS Tariff Code

2934.99.9001

存储方式

Powder -20°C 3 years

4°C 2 years

In solvent -80°C 6 months

-20°C 1 month

运输条件

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)

DMSO: ~92 mg/mL (~199.4 mM)

Water:<1 mg/mL

Ethanol: ~92 mg/mL (~199.4 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (5.42 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.51 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.51 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

配方 4 中的溶解度: 2% DMSO+30% PEG 300+ddH2O: 5 mg/mL

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.1669 mL	10.8345 mL	21.6689 mL
	5 mM	0.4334 mL	2.1669 mL	4.3338 mL
	10 mM	0.2167 mL	1.0834 mL	2.1669 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT00898716	Completed	Drug: BMS-754807	Neoplasms	Bristol-Myers Squibb	September 2009	Phase 1
NCT01525823	Completed	Drug: BMS-754807 (IGR-IR/IR Inhibitor) Drug: Metformin	Healthy Volunteers	Bristol-Myers Squibb	February 2012	Phase 1
NCT00569036	Completed	Drug: BMS-754807	Neoplasms Metastases	Bristol-Myers Squibb	April 2008	Phase 1
NCT00788333	Completed	Drug: BMS-754807 Drug: trastuzumab (Herceptin®)	Breast Cancer	Bristol-Myers Squibb	July 2009	Phase 1 Phase 2
NCT00793897	Completed	Drug: Paclitaxel Drug: BMS-754807	Advanced Solid Tumors Metastatic Solid Tumors	Bristol-Myers Squibb	April 2009	Phase 1

生物数据图片

Cell cycle and induction of apoptosis in Rh41 cells exposed to BMS-754807, mAb391, and VX-680. Mol Cancer Ther. 2009 Dec;8(12):3341-9.

BMS-754807

Effects of BMS-754807 in vivo. Pharmacodynamic and pharmacokinetic study in IGF-1R-Sal–tumored mice. Mice were dosed with either 3.125 or 12.5 mpk, and serum and tumor samples were evaluated at multiple time points up to 24 h. Mol Cancer Ther. 2009 Dec;8(12):3341-9.

BMS-754807

Combination of BMS-754807 with cetuximab in vivo. Antitumor effect of BMS-754807 in combination with cetuximab on the growth of the GEO human colon carcinoma xenograft model in nude mice. Each symbol represents the median tumor weight of a group of eight mice. Triangles adjacent to the X-axis indicate the schedule of drug administration. Mol Cancer Ther. 2009 Dec;8(12):3341-9.