Bitopertin (RG-1678; RO-4917838) 中文名称: 比托派汀

别名: (s)-[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]甲酮; 比托派汀

目录号: V7169 纯度: ≥98%

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Bitopertin (Paliflutine; RG1678; RO4917838; RG-1678; RO-4917838) 是一种新型、有效的非竞争性甘氨酸再摄取抑制剂，可抑制人 GlyT1，IC50 为 25 nM。

Bitopertin (RG-1678; RO-4917838) CAS号: 845614-11-1
产品类别: GlyT

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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Bitopertin (Paliflutine; RG1678; RO4917838; RG-1678; RO-4917838) 是一种新型、有效的非竞争性甘氨酸再摄取抑制剂，可抑制人 GlyT1，IC50 为 25 nM。 GlyT1 是一种关键的膜转运蛋白，为发育中的红细胞提供足够的甘氨酸以支持红细胞生成。它正在开发作为抗精神病药物的辅助药物，用于治疗与精神分裂症相关的持续阴性症状或控制不佳的阳性症状。比特哌丁介导的甘氨酸再摄取抑制可能代表了精神分裂症的一种新的治疗选择，并有可能解决阴性症状。

生物活性&实验参考方法

体外研究 (In Vitro)	在中国仓鼠卵巢细胞膜中，bitopertin (RG1678) 竞争性阻断人 GlyT1b 上的 [3H]ORG24598 结合位点。 bitopertin 有效抑制稳定表达 hGlyT1b 和 mGlyT1b 的细胞摄取 [3H] 甘氨酸，IC50 值分别为 25±2 nM 和 22±5 nM (n=6)。相反，在剂量高达 30 μM 时，bitopertin 对 hGlyT2 介导的甘氨酸吸收没有影响。 Bitopertin 以强亲和力与重组 hGlyT1b 转运蛋白结合。 Bitopertin 在平衡条件下（室温下一小时）无需结合 [3H]ORG24598，Ki 为 8.1 nM。 Bitopertin 在 100 nM 时可改善海马 CA1 锥体细胞中 NMDA 依赖性的长期增强作用，但在 300 nM 时则不能[1]。进一步研究表明，Bitopertin (RG1678) 对 86 个靶标具有卓越的选择性，其中包括可溶性跨膜受体、酶、离子通道和单胺转运蛋白 (IC50>30 μM)（所有靶标的测量值为 10 μM）[2 ]。
体内研究 (In Vivo)	通过微透析测定，Bitopertin (RG1678) 以剂量依赖性方式提高大鼠纹状体和脑脊液中的甘氨酸水平。此外，在用 D-苯丙胺或 NMDA 受体甘氨酸位点拮抗剂 L-687,414 刺激的小鼠中，Bitopertin 可以减少过度运动。在接受长期苯环己哌啶（一种 NMDA 受体开放通道阻滞剂）治疗的大鼠中，比特哌汀也能抑制对 D-安非他明刺激的高反应性。纹状体甘氨酸的细胞外水平不受载体影响，并且在实验过程中保持不变。另一方面，口服 Bitopertin（1-30 mg/kg）后，细胞外甘氨酸水平以剂量依赖性方式增加。使用 30 mg/kg 双节肽后，甘氨酸水平比治疗前高 2.5 倍。当将给药后三小时口服比特哌丁（1-10 mg/kg）的大鼠的脑脊液与给予媒介物的大鼠进行比较时，发现甘氨酸浓度出现类似的剂量依赖性上升。值得注意的是，给予比特哌丁后三小时脑脊液中甘氨酸水平的上升与微透析试验中同时观察到的上升惊人相似[1]。在大鼠和猴子体内进行的体内药代动力学测试表明，Bitopertin (RG1678) 在两个物种中均表现出低血浆清除率、中等分布体积和良好的口服生物利用度（大鼠为 78%，猴子为 56%）。它的终末半衰期（大鼠为 5.8 小时，猴子为 6.4 小时）非常好。在人类（98%）和两个临床前物种（97%）中观察到血浆蛋白结合。大鼠（脑/血浆=0.7）比小鼠（脑/血浆=0.5）具有更高的βpertin鞘内渗透率[2]。
参考文献	[1]. Glycine reuptake inhibitor RG1678: A pharmacologic characterization of an investigational agent for the treatment of schizophrenia. Neuropharmacology. 2012 Feb;62(2):1152-61. [2]. Selective GlyT1 Inhibitors: Discovery of [4-(3-Fluoro-5-trifluoromethylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl][5-methanesulfonyl-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-methylethoxy)phenyl]methanone (RG1678), a Promising Novel Medicine To Treat Schizophrenia. J Me.
其他信息	Bitopertin has been used in trials studying the treatment of Schizophrenia and Obsessive-Compulsive Disorder. Drug Indication Treatment of schizophrenia

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C21H20F7N3O4S
分子量	543.4550
精确质量	543.106
CAS号	845614-11-1
相关CAS号	Bitopertin (R enantiomer);845614-12-2
PubChem CID	24946690
外观&性状	White to off-white solid powder
LogP	5.018
tPSA	88.19
氢键供体(HBD)数目	0
氢键受体(HBA)数目	13
可旋转键数目(RBC)	5
重原子数目	36
分子复杂度/Complexity	872
定义原子立体中心数目	1
SMILES	C[C@@H](C(F)(F)F)OC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C(=O)N2CCN(CC2)C3=C(C=C(C=N3)C(F)(F)F)F
InChi Key	YUUGYIUSCYNSQR-LBPRGKRZSA-N
InChi Code	InChI=1S/C21H20F7N3O4S/c1-12(20(23,24)25)35-17-4-3-14(36(2,33)34)10-15(17)19(32)31-7-5-30(6-8-31)18-16(22)9-13(11-29-18)21(26,27)28/h3-4,9-12H,5-8H2,1-2H3/t12-/m0/s1
化学名	[4-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]-[5-methylsulfonyl-2-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]oxyphenyl]methanone
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)	DMSO : ≥ 50 mg/mL (~92.00 mM)
溶解度 (体内实验)	配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.60 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。配方 2 中的溶解度:* ≥ 2.5 mg/mL (4.60 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

溶解度 (体外实验)

DMSO : ≥ 50 mg/mL (~92.00 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.60 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.60 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	1.8401 mL	9.2003 mL	18.4006 mL
	5 mM	0.3680 mL	1.8401 mL	3.6801 mL
	10 mM	0.1840 mL	0.9200 mL	1.8401 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT05828108	RECRUITING	Drug: Bitopertin	Steroid-refractory Diamond-Blackfan Anemia (DBA)	National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)	2023-07-25	Phase 1 Phase 2
NCT05308472	ACTIVE, NOT RECRUITING	Drug: DISC-1459 Drug: DISC-1459 Drug: Placebo Drug: DISC-1459	Erythropoietic Protoporphyria	Disc Medicine, Inc	2022-10-31	Phase 2
NCT03271541	COMPLETED	Drug: Bitopertin	Beta-Thalassemia	Hoffmann-La Roche	2017-10-26	Phase 2
NCT05883748	ENROLLING BY INVITATION	Drug: DISC-1459 Drug: DISC-1459	Erythropoietic Protoporphyria	Disc Medicine, Inc	2023-08-31	Phase 2 Phase 3
NCT02019290	WITHDRAWN	Drug: Midazolam Drug: bitopertin	Healthy Volunteer	Hoffmann-La Roche	2014-02-10	Phase 1