| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Caspase-4 (Kd < 0.6 nM); Caspase-1 (Ki = 0.8 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
VRT-043198 是 VX-765 的口服吸收前药，对 ICE/caspase-1 和 caspase-4 具有有效抑制作用，Ki 分别为 0.8 nM 和小于 0.6 nM。此外，VRT-043198 还可阻断 PBMC 和全血中 IL-1β 的释放，IC50 值分别为 0.67 μM 和 1.9 μM。 [1]
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| 体内研究 (In Vivo) |
在胶原诱导的关节炎小鼠模型中，VX-765 (200 mg/kg) 可抑制 LPS 诱导的 IL-1β 产生约 60%，导致炎症评分呈剂量依赖性且具有统计学显着性降低，并提供有效的关节保护。 [1]在不显着影响后放电长度的情况下，VX-765 通过阻止前脑星形胶质细胞中 IL-1β 的生长来阻断大鼠体内点燃癫痫发生。 [2]在急性癫痫发作的小鼠模型中，VX-765（50 mg/kg-200 mg/kg）通过延迟首次癫痫发作的时间并平均减少癫痫发作次数及其总持续时间来产生抗惊厥作用分别为 50% 和 64%。[3]第三次注射后，VX-765 通过特异性阻断 IL-1 生物合成，显着降低遗传性失神性癫痫 (GAERS) 成年大鼠的棘波放电 (SWD) 累积持续时间和数量，从而导致平均 55%。[4]
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| 酶活实验 |
监测用对硝基苯胺或氨甲基香豆素 (AMC) 标记的合适底物的水解速率以确定酶是否被抑制：粒酶 B、Ac-IEPD-AMC； caspase-3、-7、-8 和 -9； caspase-4，Ac-WEHD-AMC； caspase-6，Ac-VEID-AMC；和 ICE/caspase-1，suc-YVAD-p-硝基苯胺。反应缓冲液含有 10 mM Tris、pH 7.5、0.1% (w/v) CHAPS、1 mM 二硫苏糖醇和 5% (v/v) 二甲亚砜，与酶和底物在 37 ° 下孵育 10 分钟C。为了提高 caspase-3、-6 和 -9 以及颗粒酶 B 的稳定性，将甘油以 8% (v/v) 的浓度添加到缓冲液中。使用荧光计测量底物水解速率。
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| 细胞实验 |
通过测定VRT-043198对体外单核细胞释放细胞因子的影响，以及在几种动物模型中口服VX-765对体内细胞因子释放的影响，评估VX-765的治疗潜力。在受细菌产物刺激的健康人外周血单个核细胞和全血培养中，VRT-043198抑制白细胞介素(IL)-1 β和IL-18的释放，但对其他几种细胞因子的释放影响不大，包括IL-1 α、肿瘤坏死因子α、IL-6和IL-8。相比之下，VRT-043198在细胞凋亡模型中几乎没有或没有明显的活性，并且不影响活化的原代T细胞或T细胞系的增殖。小鼠口服VX-765可有效转化为VRT-043198，抑制脂多糖诱导的细胞因子分泌。此外，VX-765降低了类风湿性关节炎和皮肤炎症模型的疾病严重程度和炎症介质的表达。这些数据表明，VX-765是一种新的细胞因子抑制剂，可用于治疗炎症性疾病。[1]
在接触 LPS 之前，用 VX-765 将 PBMC 预处理 30 分钟。 |
| 动物实验 |
Mice: Belnacasan is injected intravenously as single doses (10, 21, 43, and 84 mg/kg) in a vehicle (25% Cremophor EL in water). Through the retroorbital sinus, blood samples (roughly 0.25-0.3 mL) are taken before the dose is administered as well as 0.167, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, and 8 h later. These samples are processed for plasma. The concentration of Belnacasan and VRT-043198 is measured in plasma samples using a high-performance liquid chromatography/mass spectrometry methodology. Using WinNonlin Pro, version 4.0.1, noncompartmental analysis is performed.
Rats: Male Sprague-Dawley rats weighing 250–280 g are employed. Belnacasan (25, 50, or 200 mg/kg) is dissolved in 20% Cremophor and injected intraperitoneally (i.p.) into rats once daily for three straight days. Rats are given Belnacasan on the fourth day, 45 minutes and 10 minutes before intrahippocampal injections of kainic acid. Prior to the injection of kainic acid, respective controls receive a similar vehicle injection. |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Belnacasan is a dipeptide.
VX-765 is the orally available prodrug of a potent and selective competitive inhibitor of ICE/caspase-1 (VRT-043198). VX-765 is currently under clinical development for the treatment of inflammatory and autoimmune conditions, as it blocks the hypersensitive response to an inflammatory stimulus. Drug Indication Investigated for use/treatment in inflammatory disorders (unspecified) and psoriasis and psoriatic disorders. Mechanism of Action VX-765 is a potent and selective inhibitor of ICE/caspase-1 sub-family caspases. In preclinical trials, VX-765 was efficiently converted to VRT-043198 when administered orally to mice and inhibited LPS-induced cytokine secretion. The result was a blocking of IL-1beta and IL-18 secretion, with out much effect on the release of several other cytokines, including IL-1{alpha}, tumor necrosis factor-{alpha}, IL-6 and IL-8. There was also no demonstrable activity in cellular models of apoptosis and it did not affect the proliferation of activated primary T-cells or T-cell lines. |
| 分子式 |
C24H33CLN4O6
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|---|---|---|
| 分子量 |
508.99
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| 精确质量 |
508.208
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| 元素分析 |
C, 56.63; H, 6.53; Cl, 6.97; N, 11.01; O, 18.86
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| CAS号 |
273404-37-8
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
11398092
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
779.0±60.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
424.9±32.9 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.7 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.589
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| LogP |
0.83
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| tPSA |
147.04
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
35
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| 分子复杂度/Complexity |
818
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| 定义原子立体中心数目 |
4
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| SMILES |
ClC1=C(C([H])=C([H])C(=C1[H])C(N([H])[C@]([H])(C(N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(N([H])[C@@]1([H])C([H])([H])C(=O)O[C@@]1([H])OC([H])([H])C([H])([H])[H])=O)=O)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=O)N([H])[H]
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| InChi Key |
SJDDOCKBXFJEJB-MOKWFATOSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H33ClN4O6/c1-5-34-23-16(12-18(30)35-23)27-21(32)17-7-6-10-29(17)22(33)19(24(2,3)4)28-20(31)13-8-9-15(26)14(25)11-13/h8-9,11,16-17,19,23H,5-7,10,12,26H2,1-4H3,(H,27,32)(H,28,31)/t16-,17-,19+,23+/m0/s1
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| 化学名 |
(2S)-1-[(2S)-2-[(4-amino-3-chlorobenzoyl)amino]-3,3-dimethylbutanoyl]-N-[(2R,3S)-2-ethoxy-5-oxooxolan-3-yl]pyrrolidine-2-carboxamide
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| 别名 |
Belnacasan; VX 765; VX765; Belnacasan (VX-765); Belnacasan (VX765); Belnacasan [USAN]; (S)-1-((S)-2-(4-amino-3-chlorobenzamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-N-((2R,3S)-2-ethoxy-5-oxotetrahydrofuran-3-yl)pyrrolidine-2-carboxamide; VX-765
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~100 mg/mL (~196.5 mM)
Ethanol: ~100 mg/mL (~196.5 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 3.33 mg/mL (6.54 mM) in 15% Cremophor EL + 85% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.91 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.91 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.91 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 配方 5 中的溶解度: 2% DMSO+30% PEG 300+ddH2O: 5mg/mL 配方 6 中的溶解度: 5 mg/mL (9.82 mM) in 50% PEG300 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶. *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9647 mL | 9.8234 mL | 19.6468 mL | |
| 5 mM | 0.3929 mL | 1.9647 mL | 3.9294 mL | |
| 10 mM | 0.1965 mL | 0.9823 mL | 1.9647 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT05164120 | Completed | Drug: Placebo Drug: Belnacasan |
COVID-19 | MedStar Health | December 14, 2021 | Phase 2 |
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Sarglaroids F
Antiproliferative agent-42
Caspase-3 activator 3
Smac-N7, Penetratin conjugated
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