| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
DHODH/dihydroorotate dehydrogenase
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| 体外研究 (In Vitro) |
BAY-2402234 可选择性且低纳摩尔地抑制人 DHODH 酶。它在体外成功地在亚纳摩尔至低纳摩尔范围内抑制 AML 细胞系增殖。在细胞机制研究中，BAY-2402234 还会导致 AML 细胞系在亚纳摩尔至低纳摩尔范围内分化，这表明了预期的作用模式 [1]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
当 BAY-2402234 用作单一疗法时，患者来源的 AML 异种移植（PDX）模型和许多皮下和播散性 AML 异种移植都表现出强大的体内抗肿瘤活性。接受新型 DHODH 抑制剂 BAY-2402234 后，肿瘤和血浆二氢乳清酸水平上升，表明该药物的靶向作用。抑制剂治疗后异种移植和 PDX 模型中分化细胞表面标志物的增加表明 BAY-2402234 增强了体内 AML 分化，这与体外结果一致。此外，体内单剂量 BAY-2402234 后，分化相关的转录组变化是可见的 [1]。
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| 酶活实验 |
生化测定：[2]
DHODH反应在pH 8.0、32°C的缓冲液中进行，缓冲液中含有50 mM Tris、0.1%Triton X-100、150 mM KCl、2 nM全长人DHODH酶、1 mM DHO、0.1 mM癸基泛醌、0.06 mM 2,6-二氯苯酚和2%二甲基亚砜。DHODH活性是作为在600nm处降低的2,6-二氯苯酚吲哚酚吸光度的函数进行动力学测量的。 |
| 细胞实验 |
所研究的细胞系及其相应的培养基条件：[2]
从ATCC获得THP-1、MV4-11和TF-1细胞系。从DSMZ获得MOLM-13、HEL、SKM-1、NOMO-1、UOC-M1和EOL-1细胞系。HL-60细胞来自NCI-60组。使用已建立的人AML细胞系的所有体外实验在以下组织培养基中进行：THP-1、MOLM-13、NOMO-1、MV4-11、HEL、HL-60、SKM-1和EOL-1细胞在含有10%FBS和1%青霉素/链霉素的RPMI中培养；UOC-M1细胞在含有10%FBS和1%青霉素/链霉素的McCoy’s 5a培养基中培养；TF-1细胞在含有10%FBS、1%青霉素/链霉素和2ng/mL重组GM-CSF的RPMI中培养。定期进行支原体检测。 体外细胞分化测定：[2] 将MOLM-13、HEL、MV4-11、SKM-1和THP-1细胞以每孔20000个细胞的速度在各自的生长培养基中接种在96孔板中，并在存在或不存在100μM尿苷的情况下用BAY 2402234（浓度范围10-6M至10-10M）处理。治疗96小时后，通过使用FACS Canto分别评估抗CD11b-APC抗体或抗CD14-APC抗体的结合来测定CD11b或CD14的上调。TF-1细胞在存在或不存在100μM尿苷的情况下用BAY 2402234处理3或6天。孵育后，用抗CD11b/Mac-1-APC或抗CD14-FITC抗体对细胞进行染色，并在FACS Calibur细胞仪上进行分析。 体外细胞凋亡测定：[2] 为了检测凋亡细胞，根据制造商的说明书使用FITC膜联蛋白V/死细胞凋亡试剂盒。所有流式细胞术分析均在FACS Calibur细胞仪上进行，并使用FlowJo软件V10.4.2分析数据。 体外细胞周期测定：[2] 为了评估细胞的细胞周期分布，根据制造商的说明使用PI/RNAse染色试剂盒。所有流式细胞术分析均在FACS Calibur细胞仪上进行，并使用FlowJo软件V10.4.2分析数据。 体外增殖测定：[2] 将THP-1、MOLM-13、NOMO-1、MV4-11、HEL、HL-60、UOC-M1、SKM-1和EOL-1细胞以每孔1000个细胞的速度接种在384孔板中各自的生长培养基中，并在存在或不存在100µM尿苷的情况下用BAY 2402234（浓度范围，10-5M至5-12M）处理。72小时后，通过Cell Titer Glo发光细胞活力测定法评估每个孔的活细胞数。将TF-1细胞以0.2 x 106个细胞/ml的速度接种在12孔板中。BAY 2402234在1000X浓度的DMSO中制备，并在存在或不存在100µM尿苷的情况下以规定剂量一式三份处理细胞。每3天通过使用Vi-Cell细胞活力分析仪计数细胞来评估每个孔的活细胞数量，并将细胞以0.2×106个细胞/ml的速度重新接种在新鲜培养基加BAY 2402234中。 |
| 动物实验 |
Tumor cells were injected subcutaneously into the flanks or, for disseminated models, into the tail veins, of 6-12 week old female mice. Xenograft models were performed at Bayer or Charles River (Freiburg, Germany) using SCID CB17 or NOG mice. PDX models AM5512, AM7577 and AM8096 were performed at CrownBioscience Inc., Bejing in NOD/SCID mice and models AML11655 and AML6252 were performed at EPO Berlin-Buch GmbH in NOG mice (Berlin, Germany). All animal studies were conducted in accordance with the animal welfare laws of the respective sites and were approved by local authorities, and all of the PDX studies were accompanied by inform consent from the patients. Treatment was initiated at a predefined tumor size or burden or at a predefined day after cell inoculation, as detailed in the figure legends. Where applicable randomization based on tumor size or burden occurred prior to treatment. Group size was based on experience with the respective model to allow meaningful statistical analysis. Studies were non-blinded. BAY 2402234 was administered orally at indicated doses in PEG400/EtOH 9/1. Subcutaneous tumor volumes were determined by caliper measurement and disseminated tumor burdens were calculated by measurement of human CD45-positive or human HLA-ABC-positive cells in the blood, spleen and bone marrow of the mice and by general health parameters as surrogates for tumor progression[2].
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Orludodstat is an orally available inhibitor of dihydroorotate dehydrogenase (DHODH), with potential antineoplastic activity. Upon administration, orludodstat specifically targets, binds to and prevents the activation of DHODH, thereby preventing the fourth enzymatic step in de novo pyrimidine synthesis. This prevents uridine monophosphate (UMP) formation, DNA synthesis, cell division and cellular proliferation, causes reactive oxygen species (ROS) production, enables differentiation and induces apoptosis in susceptible tumor cells. DHODH, a mitochondrial enzyme, catalyzes the conversion of dihydroorotate (DHO) to orotate in the endogenous synthesis of UMP.
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| 分子式 |
C21H18CLF5N4O4
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|---|---|
| 分子量 |
520.8370
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| 精确质量 |
520.09
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| 元素分析 |
C, 48.43; H, 3.48; Cl, 6.81; F, 18.24; N, 10.76; O, 12.29
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| CAS号 |
2225819-06-5
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| PubChem CID |
134470179
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| 外观&性状 |
White to light yellow dolid powder
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| LogP |
4
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| tPSA |
94.5Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
10
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
35
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| 分子复杂度/Complexity |
819
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CCN1C(=NN(C1=O)C2=C(C=C(C(=C2)O[C@@H](C)C(F)(F)F)C(=O)NC3=C(C=CC=C3Cl)F)F)CO
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| InChi Key |
KNVJMHHAXCPZHF-JTQLQIEISA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H18ClF5N4O4/c1-3-30-17(9-32)29-31(20(30)34)15-8-16(35-10(2)21(25,26)27)11(7-14(15)24)19(33)28-18-12(22)5-4-6-13(18)23/h4-8,10,32H,3,9H2,1-2H3,(H,28,33)/t10-/m0/s1
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| 化学名 |
(S)-N-(2-chloro-6-fluorophenyl)-4-(4-ethyl-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-5-fluoro-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-yl)oxy)benzamide
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| 别名 |
BAY-2402234; BAY 2402234; BAY-2402234; 2225819-06-5; Orludodstat; Orludodstat(inn); (S)-N-(2-Chloro-6-fluorophenyl)-4-(4-ethyl-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-5-fluoro-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-yl)oxy)benzamide; BAY2402234; BAY 2402234; X8GF945GMK; BAY2402234
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~125 mg/mL (~240.00 mM)
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.99 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.99 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.99 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9200 mL | 9.5999 mL | 19.1998 mL | |
| 5 mM | 0.3840 mL | 1.9200 mL | 3.8400 mL | |
| 10 mM | 0.1920 mL | 0.9600 mL | 1.9200 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
hDHODH-IN-13
DHODH-IN-18
RORγt/DHODH-IN-3
hDHODH-IN-8
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COA
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