Ceralasertib (AZD-6738) 中文名称: AZD6738 抑制剂

别名: AZD6738; AZD-6738; AZD 6738; AZD6738; Ceralasertib; 1352226-88-0; CHEMBL4285417; AZD 6738; BDBM50468001; imino-methyl-[1-[6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]cyclopropyl]-oxo-lambda6-sulfane; BDBM60432; 4-[4-[1-[[S(R)]-S-甲基亚胺磺酰基]环丙基]-6-[(3R)-3-甲基-4-吗啉基]-2-嘧啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;AZD6738

目录号: V0233 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

Ceralasertib（以前称为 AZD6738）是一种基于阿吗啉代嘧啶的 DNA 损伤修复剂，是一种有效的口服生物利用度选择性 ATR（共济失调毛细血管扩张和 rad3 相关）激酶抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。

Ceralasertib (AZD-6738) CAS号: 1352226-88-0
产品类别: ATM(ATR)

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

规格	价格	库存	数量
10 mM * 1 mL in DMSO
1mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
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Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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产品描述

Ceralasertib（以前称为 AZD6738）是一种基于吗啉代嘧啶的 DNA 损伤修复剂，是一种有效的口服生物利用度选择性 ATR（共济失调毛细血管扩张和 rad3 相关）激酶抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。它抑制 ATR，IC50 为 1 nM。 ATR 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在多种癌细胞中表达上调。目前正在进行癌症治疗的 I 期临床试验。

生物活性&实验参考方法

靶点

ATR ( IC50 = 1 nM ); PI3Kδ ( IC50 = 6.8 μM ); DYRK ( IC50 = 10.8 μM )

体外研究 (In Vitro)

体外活性：AZD6738 是一种口服的基于吗啉代嘧啶的选择性 ATR（共济失调毛细血管扩张和 rad3 相关）激酶抑制剂，IC50 为 1 nM。 ATR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在多种癌细胞中表达上调，在DNA修复、细胞周期进程和生存中发挥关键作用；它是由 DNA 复制相关压力期间造成的 DNA 损伤激活的。 AZD6738 具有潜在的抗肿瘤活性。通过口服途径给药后，AZD6738 通过阻断丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 CHK1 的下游磷酸化来选择性抑制 ATR 活性，从而阻止 ATR 介导的信号传导，并导致 DNA 损伤检查点激活的抑制、DNA 损伤修复的破坏，以及诱导肿瘤细胞凋亡。在能够复制的体外模型中，开始 AZD6738 治疗后 70 小时以上，γH2AX 信号持续存在。复制叉停滞可能会破坏 DNA 双链断裂的形成和共济失调毛细血管扩张突变 (ATM) 激酶的激活。作为跨癌细胞系组的单一药物，AZD6738 具有活性。在缺乏 ATM 通路的细胞系中，AZD6738 的敏感性增强。激酶测定：AZD6738 是 ATR 激酶活性的有效抑制剂，对分离的酶的 IC50 为 0.001 μM，对细胞中 ATR 激酶依赖性 CHK1 磷酸化的 IC50 为 0.074 μM。细胞测定：AZD6738 以 30 mM 溶解在 DMSO 中，并在 DMSO 中稀释至所需的工作浓度。对于 AZD6738 剂量反应实验，所有条件和对照的培养基中最终 DMSO 浓度为 0.1%，对于 AZD6738 + 化疗活力实验为 0.05%，对于涉及 0.3 μM 和 1.0 μM 剂量 AZD6738 的所有实验为 0.025%。

体内研究 (In Vivo)

在 ATM 缺乏但 ATM 不充分的体内模型中，单独使用 AZD6738 治疗可在等效的耐受剂量下显着抑制肿瘤的活性。电离辐射 (IR) 是一种 DNA 损伤诱导剂。当AZD6738和IR一起使用时，观察到消退或抗肿瘤生长抑制活性。在肿瘤组织中，AZD6738 与持续的 γH2AX 染色增加相关。在正常肠道组织或骨髓中，AZD6738 治疗仅短暂增加 γH2AX 染色。

酶活实验

AZD6738 是 ATR 激酶活性的有效抑制剂，对分离酶的 IC50 为 0.001 μM，对依赖 ATR 激酶的细胞中 CHK1 磷酸化的 IC50 为 0.074 μM。
ATR和ATM是DNA损伤信号激酶，可磷酸化数千种底物。ATR激酶活性在受损的复制叉和切除的DNA双链断裂（DSBs）处增加。在DSBs处ATM激酶活性增加。ATM已被广泛研究，因为不表达ATM蛋白的共济失调毛细血管扩张症患者是确定的最具放射敏感性的患者。由于ATM不是必需的蛋白质，人们普遍认为ATM激酶抑制剂在临床上会有很好的耐受性。ATR已经被广泛研究，但由于发现ATR是一种必需蛋白，并且人们普遍认为ATR激酶抑制剂在临床上是有毒的，因此进展变得复杂。

细胞实验

Ceralasertib (AZD6738) 溶解至 30 mM 浓度后，在 DMSO 中稀释至适当的工作浓度。对于 Ceralasertib (AZD6738) 剂量反应实验，所有条件和对照的培养基中最终 DMSO 浓度为 0.1%；对于 Ceralasertib (AZD6738) + 化疗活力实验，为 0.05%；对于所有涉及 0.3 μM 和 1.0 μM 剂量的 Ceralasertib (AZD6738) 的实验，该比例为 0.025%[1]。

动物实验

Mice: Ceralasertib (AZD6738) is diluted 1:5 in propylene glycol after being dissolved in DMSO at a concentration of 25 mg/mL or 50 mg/mL. Ceralasertib (AZD6738) is given orally as a gavage for 14 days at a dose of 25 mg/kg (H23) or 50 mg/kg (H460). 10 mL/kg is the dosage volume.[1].

参考文献

[1]. The orally active and bioavailable ATR kinase inhibitor AZD6738 potentiates the anti-tumor effects of CDDP to resolve ATM-deficient non-small cell lung cancer in vivo.Oncotarget. 2015 Dec 29;6(42):44289-305.

[2]. Anti-tumor activity of the ATR inhibitor AZD6738 in HER2 positive breast cancer cells. Int J Cancer. 2017 Jan 1;140(1):109-119.

其他信息

Ceralasertib is under investigation in clinical trial NCT03682289 (Phase II Trial of AZD6738 Alone and in Combination With Olaparib).
Ceralasertib is an orally available morpholino-pyrimidine-based inhibitor of ataxia telangiectasia and rad3 related (ATR) kinase, with potential antineoplastic activity. Upon oral administration, Ceralasertib selectively inhibits ATR activity by blocking the downstream phosphorylation of the serine/threonine protein kinase CHK1. This prevents ATR-mediated signaling, and results in the inhibition of DNA damage checkpoint activation, disruption of DNA damage repair, and the induction of tumor cell apoptosis. In addition, AZD6738 sensitizes tumor cells to chemo- and radiotherapy. ATR, a serine/threonine protein kinase upregulated in a variety of cancer cell types, plays a key role in DNA repair, cell cycle progression and survival; it is activated by DNA damage caused during DNA replication-associated stress.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C20H24N6O2S
分子量	412.51
精确质量	412.168
元素分析	C, 58.23; H, 5.86; N, 20.37; O, 7.76; S, 7.77
CAS号	1352226-88-0
相关CAS号	1352226-88-0; 1352280-98-8 (formate); 1352226-87-9 (S-isomer); 1352226-97-1 (racemic)
PubChem CID	54761306
外观&性状	White solid powder
密度	1.5±0.1 g/cm3
折射率	1.750
LogP	0.54
tPSA	116Å²
SMILES	O=[S@@](C1(CC1)C2=NC(C3=C4C(NC=C4)=NC=C3)=NC(N5CCOC[C@H]5C)=C2)(C)=N
InChi Key	OHUHVTCQTUDPIJ-JYCIKRDWSA-N
InChi Code	InChI=1S/C20H24N6O2S/c1-13-12-28-10-9-26(13)17-11-16(20(5-6-20)29(2,21)27)24-19(25-17)15-4-8-23-18-14(15)3-7-22-18/h3-4,7-8,11,13,21H,5-6,9-10,12H2,1-2H3,(H,22,23)/t13-,29-/m1/s1
化学名	imino-methyl-[1-[6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]cyclopropyl]-oxo-lambda6-sulfane
别名	AZD6738; AZD-6738; AZD 6738; AZD6738; Ceralasertib; 1352226-88-0; CHEMBL4285417; AZD 6738; BDBM50468001; imino-methyl-[1-[6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]cyclopropyl]-oxo-lambda6-sulfane; BDBM60432;
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)

DMSO: 82~125 mg/mL (198.7~303.0 mM)

Water: <1 mg/mL

Ethanol: ~41 mg/mL warmed (~99.4 mM)

溶解度 (体外实验)

配方 1 中的溶解度: 6.67 mg/mL (16.17 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 66.7 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.04 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.04 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

配方 4 中的溶解度: 10% DMSO+40% propylene glycol+ddH2O: 10mg/mL

配方 5 中的溶解度: 10 mg/mL (24.24 mM) in 50% PEG300 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.4242 mL	12.1209 mL	24.2418 mL
	5 mM	0.4848 mL	2.4242 mL	4.8484 mL
	10 mM	0.2424 mL	1.2121 mL	2.4242 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT04564027	Active Recruiting	Drug: Ceralasertib	Advanced Solid Tumours	AstraZeneca	December 1, 2020	Phase 2
NCT03328273	Active Recruiting	Drug: Ceralasertib Drug: Acalabrutinib	Chronic Lymphocytic Leukemia	Acerta Pharma BV	January 31, 2018	Phase 1
NCT05061134	Active Recruiting	Drug: Ceralasertib Biological: Durvalumab	Melanoma	AstraZeneca	August 11, 2022	Phase 2
NCT05469919	Active Recruiting	Drug: Ceralasertib	Advanced Solid Malignancies	AstraZeneca	June 9, 2022	Phase 1
NCT05514132	Active Recruiting	Drug: Ceralasertib Drug: Durvalumab	Advanced Solid Tumours	AstraZeneca	September 23, 2022	Phase 1

生物数据图片

Inhibition of ATR by AZD6738 inhibits growth of NSCLC cells and induces a DNA damage response.Oncotarget.2015 Dec 29;6(42):44289-305.
AZD6738 sensitizes NSCLC cell lines to cisplatin and synergizes strongly with cisplatin in ATM-deficient H23 cells.Oncotarget.2015 Dec 29;6(42):44289-305.
The combination of AZD6738 and cisplatin causes accumulation of cells in early S-phase and at the G1/S border.Oncotarget.2015 Dec 29;6(42):44289-305.
The combination of AZD6738 and cisplatin causes dramatic cell death of ATM-deficient cells independent of the ATM-p53 signaling pathway.Oncotarget.2015 Dec 29;6(42):44289-305.
AZD6738 sensitizes ATM knockdown cells to cisplatin.Oncotarget.2015 Dec 29;6(42):44289-305.
AZD6738 potentiates cisplatin efficacy in NSCLC xenografts, and the combination causes rapid regression of ATM-deficient H23 tumors.Oncotarget.2015 Dec 29;6(42):44289-305.