EGFR L858R (IC50 = 0.18 nM); EGFR^T790M (IC50 = 0.18 nM); EGFR (WT) (IC50 = 7.68 nM)

体外活性：阿维替尼（也称为 Abivertinib、AC0010、AC0010MA）是一种口服、强效、不可逆的表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂，对 T790M 耐药突变具有选择性。 AC0010是一种基于吡咯并嘧啶的不可逆EGFR抑制剂，在结构上不同于先前报道的基于嘧啶的不可逆EGFR抑制剂，例如奥西替尼和rociletinib。 AC0010 选择性抑制 EGFR 活性突变和 T790M 突变，与野生型 EGFR 相比，效力提高高达 298 倍。 AC0010 在 NCI-H1975 和 NIH/3T3_TC32T8 细胞中选择性抑制突变型 EGFR 磷酸化，IC50 值分别为 7.3 nM 和 2.8 nM，比 A431 中野生型 EGFR 的抑制敏感性高约 115 倍和 298 倍。免疫印迹分析证实AC0010有效抑制NCI-H1975细胞中的EGFR-Tyr1068磷酸化，并且NCI-H1975细胞的选择性比是A431细胞的65倍。除了抑制 EGFR-Tyr1068 磷酸化外，AC0010 还能抑制 NCI-H1975 和 HCC827 细胞中下游靶标 Akt 和 ERK1/2 的磷酸化，这两种激酶是参与癌细胞增殖和存活的重要激酶。 AC0010 的选择性也通过测试其针对 349 种激酶的活性进行了评估。在 1 μM 浓度下，AC0010 在 349 项独特激酶测定中的 33 项中表现出超过 80% 的抑制率 (9.5%)。抑制率超过 80% 的激酶靶标包括 JAK3、BTK 和 5 个 TEC 家族成员。然而，在细胞水平上，激酶抑制效力远低于酶测定。 BTK 和 JAK3 细胞测定中观察到更弱的抑制作用，IC50 值为 59 nM 和 360 nM。当针对选定的 55 个关键分子靶标（包括受体、离子通道和转运蛋白）进行测试时，AC0010 (1 μM) 可抑制 55 个靶标中的 5 个，对放射性配体结合的抑制超过 50%，包括腺苷 A3、L 型钙 (Cav1.2) ) 通道、多巴胺转运蛋白、5-HT2A 和 5-HT2B。然而，在基于细胞的功能测定中，未检测到对以上 5 个靶点的抑制，这意味着在药理学相关浓度下，AC0010 脱靶结合的风险极小。 激酶测定：激酶活性测定由服务提供商 Reaction Biology Corp 进行（美国宾夕法尼亚州马尔文）。对于单剂量筛选测定，使用 1 µM 或 10 µM 浓度的 AC0010。对于IC50值测定，为测试化合物设置从5.1x10-11-1.0x10-6mol/L的10个浓度梯度。星形孢菌素用作对照化合物，用于监测 IC50 值测定和单剂量激酶活性测定的测定质量。细胞测定：通过细胞活力试剂WST-1测定细胞增殖。将细胞以最佳密度接种到 96 孔板上并孵育 24 小时，然后用阿维替尼处理 72 小时。然后通过将细胞与 WST-1 试剂一起孵育 2-3 小时来测定细胞活力。

每日口服 500 mg/kg 剂量的阿维替尼可使具有 EGFR 活性和 T790M 突变的肿瘤完全缓解超过 143 天，且体重没有减轻。阿维替尼的三种主要代谢物经过测试，没有表现出野生型 EGFR 抑制和脱靶效应，例如抑制 IGF-1R。阿维替尼在每天一次 50 mg 至 550 mg 的剂量范围内对非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者是安全的，并且未检测到高血糖和其他严重不良反应，例如 3 级 QT 延长。

服务提供商 Reaction Biology Corp. 进行了激酶活性测定（美国宾夕法尼亚州马尔文）。 AC0010 以 1 µM 或 10 µM 的浓度用于单剂量筛选测定。为测试化合物设置从5.1x10^-11-1.0x10^-6 mol/L的10个浓度梯度，以确定其IC50值。为了评估单剂量激酶活性测定和IC50值计算的测定质量，使用星形孢菌素作为对照化合物。

使用细胞活力试剂WST-1来测量细胞增殖。在以最佳方式密集接种到 96 孔板上后，细胞经历了 24 小时的孵育期和 72 小时的化合物处理期。接下来，将细胞与WST-1试剂一起培养两到三个小时，以测试细胞的活力。

Nu/Nu nude mice
12.5 mg/kg, 50 mg/kg and 500 mg/kg
oral

[1]. Mol Cancer Ther . 2016 Nov;15(11):2586-2597.

[2]. Journal of Clinical Oncology. 2017, 35 (15 suppl):e20613.

Abivertinib is a tyrosine kinase inhibitor targeted against mutant forms of both human epidermal growth factor receptor (EGFR) and Bruton's tyrosine kinase (BTK). It has been investigated for use in the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) and B-cell malignancies. In binding to and inhibiting EGFR and BTK receptors, abivertinib exerts immunomodulatory effects by preventing the production and release of pro-inflammatory cytokines (e.g. TNF-alpha, interleukins). Abivertinib's potential to depress cytokine production has led to its investigation in the treatment of hospitalized patients with moderate-to-severe COVID-19. The cytokine storm associated with COVID-19 is thought to contribute to disease progression and is associated with poor outcomes in patients - as abivertinib inhibits the release of multiple cytokines at once, it may provide more pronounced clinical benefits as compared to agents targeting single pathways (e.g. interleukin-6 inhibitors). The study is expected to be completed in March 2021.
Abivertinib is an orally available, irreversible, epidermal growth factor receptor (EGFR) mutant-selective inhibitor, with potential antineoplastic activity. Upon oral administration, abivertinib covalently binds to and inhibits the activity of mutant forms of EGFR, including the drug-resistant T790M EGFR mutant, which prevents signaling mediated by mutant forms of EGFR. This may both induce cell death and inhibit tumor growth in EGFR-mutated tumor cells. EGFR, a receptor tyrosine kinase that is mutated in a variety of cancers, plays a key role in tumor cell proliferation and tumor vascularization. As this agent is selective towards mutant forms of EGFR, its toxicity profile may be reduced when compared to non-selective EGFR inhibitors, which also inhibit wild-type EGFR.

C26H26FN7O2

487.53

487.213

C, 64.05; H, 5.38; F, 3.90; N, 20.11; O, 6.56

1557267-42-1

Avitinib maleate;1557268-88-8

72734520

White to off-white solid powder

1.4±0.1 g/cm3

1.697

3.5

98.4

3

8

7

36

752

0

FC1C=C(C=CC=1N1CCN(C)CC1)NC1N=C(C2C=CNC=2N=1)OC1C=CC=C(C=1)NC(C=C)=O

UOFYSRZSLXWIQB-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C26H26FN7O2/c1-3-23(35)29-17-5-4-6-19(15-17)36-25-20-9-10-28-24(20)31-26(32-25)30-18-7-8-22(21(27)16-18)34-13-11-33(2)12-14-34/h3-10,15-16H,1,11-14H2,2H3,(H,29,35)(H2,28,30,31,32)

N-[3-[[2-[3-fluoro-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]phenyl]prop-2-enamide

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。