Avadomide HCl 中文名称: 阿伐度胺盐酸盐

别名: CC 122 HCl; CC-122; CC122, Avadomide HCl; Avadomide hydrochloride

目录号: V3203 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

Avadomide HCl 是 Avadomide（以前称为 CC-122）的盐酸盐，具有改善的水溶性，是一种新型口服多效性途径调节剂，具有抗癌和免疫调节活性的潜力。

Avadomide HCl CAS号: 1398053-45-6
产品类别: E3 Ligase

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

纯度/质量控制文件

批次：

纯度: ≥98%

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产品说明书

产品描述
生物活性&实验参考方法
化学信息
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临床试验信息
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产品描述

Avadomide HCl 是 Avadomide（以前称为 CC-122）的盐酸盐，具有改善的水溶性，是一种新型口服多效性途径调节剂，具有抗癌和免疫调节活性的潜力。它的目标是蛋白质 cereblon (CRBN)，这是 cullin 环 E3 泛素连接酶复合物 CRL4CRBN 的底物受体。 Avadomide 模拟干扰素反应，对 DLBCL（弥漫性大 B 细胞淋巴瘤）具有抗肿瘤活性。 Avadomide 结合 CRBN 并促进 Aiolos 和 Ikaros 的降解，导致 DLBCL 中的 IFN 信号传导和细胞凋亡的模拟。 Avadomide作为一种新的化学实体和多效途径调节剂，在癌症和免疫疾病的治疗中具有潜在的应用前景。

生物活性&实验参考方法

靶点

Cereblon E3 ligase

体外研究 (In Vitro)

体外活性：C-122 是一种治疗 DLBCL 的新型药物，具有抗肿瘤和免疫调节活性。在 DLBCL 细胞系中，它结合 CRBN 并诱导 Aiolos 和 Ikaros 的降解或短发夹 RNA 介导的敲低，这与干扰素 (IFN) 刺激的基因转录增加相关，与 IFN-α、-β 和 -γ 的产生无关和/或分泌并导致活化 B 细胞 (ABC) 和生发中心 B 细胞 DLBCL 细胞系凋亡。 CRBN 是 CC-122 的分子靶标，CC-122 与 CRBN 结合将 Aiolos/Ikaros 招募到 CRL4CRBN，并且 E3 连接酶活性对于 Aiolos 和 Ikaros 泛素化以及 CC-122 诱导的蛋白酶体降解是必需的。 CC-122 诱导 IFN 调节蛋白，其对 IFN 通路的介导作用独立于自分泌 I 型和 II 型 IFN 分泌和信号转导。激酶测定：CC-122 是一种新型 DLBCL 药物，具有抗肿瘤和免疫调节活性。CC-122 结合 CRBN 并降解 Aiolos 和 Ikaros，从而模拟 DLBCL 中的 IFN 信号传导和细胞凋亡。体外：CC122 抑制 ABC 和 GCB DLBCL 的增殖并诱导细胞凋亡。在 DLBCL 细胞系中，CC122 诱导的 Aiolos 和 Ikaros 降解或短发夹 RNA 介导的敲低与干扰素 (IFN) 刺激基因的转录增加相关，与 IFN-α、-β 和 -γ 的产生和/或分泌无关，并且导致活化 B 细胞 (ABC) 和生发中心 B 细胞 DLBCL 凋亡。细胞测定：弥漫性大 B 细胞淋巴瘤在含有 10-20% 胎牛血清、1% 青霉素/链霉素和 1 mM 丙酮酸钠的 RPMI-1640 中培养。每孔 2×104 个细胞接种于含有 DMSO 或不同浓度 CC-122 的培养基中。将细胞在 37 摄氏度下培养 5 天，然后将氚化胸苷添加到细胞培养物中，持续最后 6 小时。随后将细胞收获到过滤板上。板干燥后，将闪烁液添加到板中并在 Top-count 读数器上读取。

体内研究 (In Vivo)

CC-122 可减少由 ABC- 和 GCB-DLBCL 细胞系建立的异种移植模型中的肿瘤生长，并刺激原代 T 细胞中 IL-2 的产生。此外，在单臂 CC-122 临床试验中，暴露于 CC-122 使每位患者的 Aiolos 和 Ikaros 表达水平降低了 25% 至 50%，证明了这 2 种蛋白质作为 CC-122 药效学标志物的效用

酶活实验

CC-122 是一种治疗 DLBCL 的新型药物，具有抗肿瘤和免疫调节活性。CC-122 结合 CRBN 并降解 Aiolos 和 Ikaros，从而模拟 DLBCL 中的 IFN 信号传导和细胞凋亡。体外：CC122 抑制 ABC 和 GCB DLBCL 的增殖并诱导细胞凋亡。在 DLBCL 细胞系中，CC122 诱导的 Aiolos 和 Ikaros 降解或短发夹 RNA 介导的敲低与干扰素 (IFN) 刺激基因的转录增加相关，与 IFN-α、-β 和 -γ 的产生和/或分泌无关，并且导致活化 B 细胞 (ABC) 和生发中心 B 细胞 DLBCL 凋亡。

细胞实验

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤在含有 10-20% 胎牛血清、1% 青霉素/链霉素和 1 mM 丙酮酸钠的 RPMI-1640 中培养。每孔 2×104 个细胞接种于含有 DMSO 或不同浓度 CC-122 的培养基中。将细胞在 37 摄氏度下培养 5 天，然后将氚化胸苷添加到细胞培养物中，持续最后 6 小时。随后将细胞收获到过滤板上。板干燥后，将闪烁液添加到板中并在 Top-count 读数器上读取。

动物实验

On the first day of these studies, the female SCID mice (CB17/Icr-Prkdcscid, Charles River) were 8 weeks old and weighed between 15.0 and 23.2 g. Each SCID mouse received a subcutaneous injection of 5x106 OCI-LY10 cells (0.2 ml cell suspension) in the right flank. In order to track growth, tumors were classified in two dimensions as their mean volume got closer to 100–150 mm3. Mice were divided into treatment groups (n=10) after tumor cell implantation, either twenty-one days (OCI-LY10) or fourteen days (WSU-DLCL2). Throughout the study, tumors were called in twice a week.In 0.5% carboxymethyl cellulose:0.25% Tween-80 in de-ionized water, apadomide (CC122) was suspended. For twenty-eight days (qd x28), avadomide (CC122) and the vehicle were each given by oral gavage (p.o.) once daily. [1]

0.5% carboxymethyl cellulose: 0.25% Tween-80 in deionized water;3 or 30 mg/kg;p.o.

CB-17 SCID mice

药代性质 (ADME/PK)

Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and biomarkers[1]
At all dose levels, the avadomide plasma concentration versus time profiles were characterized by a rapid absorption phase and similar median time to maximum concentration (Fig. 1). After attainment of maximum observed concentration in plasma, avadomide appeared to decrease in a monophasic manner at all dose levels. By visual inspection of mean plasma concentrations versus time profiles, avadomide plasma exposures increased in a dose-dependent manner across the 0.5- to 3.5-mg dose range. All 7 dose levels showed mild-to-moderate accumulation of avadomide plasma exposure after multiple doses. Supplementary Table S1 summarizes avadomide plasma pharmacokinetic parameters by day and dose level. In general, as assessed from the geometric coefficient of variation percentage, interpatient variability was noted for both avadomide area under the concentration–time curve and maximum observed concentration in plasma. The mean total recovery of avadomide in urine within 24 hours ranged from 18% to 35% across the 0.5- to 3.5-mg dose range. The mean avadomide renal clearance ranged from 0.53 to 1.31 L/h across the 0.5- to 3.5-mg dose range. The t1/2 ranged from 7.68 to 27.91 hours.

毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)

Most patients (85%) had ≥1 TEAE that was suspected by the investigators of being related to avadomide. Across all cohorts, the most common TEAEs (≥15%) were fatigue (44%), neutropenia (29%), and diarrhea (15%). Avadomide-related grade ≥3 TEAEs occurred in 14 patients (41%). The most common grade ≥3 TEAEs were neutropenia (2 patients in the 1.0-mg cohort; 1 patient each in the 1.5-, 2.0-, 2.5-, and 3.5-mg cohorts; and 3 patients in the 3.0-mg cohort) and pneumonia (2 patients in the 3.0-mg cohort). Table 2 summarizes the TEAEs in the treated population. One death occurred within 28 days of the last dose of avadomide; 1 patient with pancreatic carcinoma in the 3.5-mg cohort died due to disease progression.

参考文献

[1].A First-in-Human Study of Novel Cereblon Modulator Avadomide (CC-122) in Advanced Malignancies. Clin Cancer Res. 2019 Jan 1;25(1):90-98.

[2].CC-122, a pleiotropic pathway modifier, mimics an IFN response and has antitumor activity in DLBCL.Blood.Aug 6;126(6):779-89.

其他信息

Avadomide Hydrochloride is the hydrochloride salt form of avadomide, a novel, small molecule, cereblon-modulating agent with potential antineoplastic, antiangiogenic and immunomodulatory activities. Upon oral administration, avadomide binds to and modulates cereblon to promote recruitment of the hematopoietic transcription factors Aiolos and Ikaros to the Cullin-4 RING E3 ubiquitin ligase complex. This binding results in the ubiquitination and rapid proteasomal degradation of Aiolos and Ikaros and the derepression of interferon (IFN)-stimulated genes, including DDX58 and IRF7, leading to apoptosis of certain tumor cells. Additionally, Aiolos degredation leads to derepression of the IL2 gene, thereby enhancing interleukin-2 production, costimulation of T-lymphocytes and IL-2-induced T-cell proliferation. Avadomide may also promote the activation of natural killer (NK) cells, potentially enhancing tumor cell killing. Aiolos and Ikaros are transcriptional repressors known to play an important role in normal B- and T-cell function.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C14H14N4O3.HCL
分子量	322.75
精确质量	322.083
元素分析	C, 52.10; H, 4.68; Cl, 10.98; N, 17.36; O, 14.87
CAS号	1398053-45-6
相关CAS号	1398053-45-6 (HCl);1015474-32-4;
PubChem CID	60199173
外观&性状	Solid powder
tPSA	105
氢键供体(HBD)数目	3
氢键受体(HBA)数目	5
可旋转键数目(RBC)	1
重原子数目	22
分子复杂度/Complexity	530
定义原子立体中心数目	0
SMILES	Cl.O=C1C(CCC(N1)=O)N1C(C2C(=CC=CC=2N=C1C)N)=O
InChi Key	BVJRNKXVSYLNFD-UHFFFAOYSA-N
InChi Code	InChI=1S/C14H14N4O3.ClH/c1-7-16-9-4-2-3-8(15)12(9)14(21)18(7)10-5-6-11(19)17-13(10)20;/h2-4,10H,5-6,15H2,1H3,(H,17,19,20);1H
化学名	3-(5-amino-2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)piperidine-2,6-dione hydrochloride
别名	CC 122 HCl; CC-122; CC122, Avadomide HCl; Avadomide hydrochloride
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)

DMSO: >100 mg/mL

Water:<1mg/mL

Ethanol:<1mg/mL

溶解度 (体内实验)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)

注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方

口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	3.0984 mL	15.4919 mL	30.9837 mL
	5 mM	0.6197 mL	3.0984 mL	6.1967 mL
	10 mM	0.3098 mL	1.5492 mL	3.0984 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT03283202	Completed	Drug: Avadomide (CC-122) Drug: Rituximab	Diffuse B-Cell Lymphoma Refractory Glioma	Celgene	October 4, 2017	Phase 1
NCT03834623	Completed	Drug: CC-122 Drug: Nivolumab	Melanoma	H. Lee Moffitt Cancer Center Research Institute	May 14, 2019	Phase 2
NCT05688475	Recruiting	Drug: CC-122 Drug: Dexamethasone	Non-Hodgkin Lymphoma	Bristol-Myers Squibb	April 11, 2023	Phase 1
NCT03310619	Completed	Biological: JCAR017 Drug: Durvalumab Drug: CC-122	Lymphoma, Non-Hodgkin Lymphoma, Large B-Cell, Diffuse Lymphoma, Follicular	Celgene	November 28, 2017	Phase 1 Phase 2

生物数据图片

CC-122 induces growth arrest and apoptosis in ABC- and GCB-DLBCL cell linesBlood.2015 Aug 6;126(6):779-89.
CC-122 reduces tumor growth and promotes degradation of Aiolos and Ikaros in vivo and in DLBCL patients.Blood.2015 Aug 6;126(6):779-89.
CC-122 induces IFN-regulated proteins.Blood.2015 Aug 6;126(6):779-89.