AST487 (NVP- AST487)

别名: AST 487; NVP AST 487; NVP-AST487; AST487; AST-487; NVP-AST-487; NVP-AST 487; NVP AST-487; NVP AST487 N-[4-[(4-Ethyl-1-piperazinyl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-[4-[[6-(methylamino)-4-pyrimidinyl]oxy]phenyl]urea

目录号: V3376 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

AST487（也称为 NVP-AST487）是一种新型有效的 RET 激酶抑制剂，具有抗癌活性。

AST487 (NVP- AST487) CAS号: 630124-46-8
产品类别: RET

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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纯度: ≥98%

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产品描述

AST487（也称为 NVP-AST487）是一种新型、有效的 RET 激酶抑制剂，具有抗癌活性。它抑制 RET，IC50 为 880 nM。 RET 激酶已成为治疗甲状腺髓样癌 (MTC) 和一部分甲状腺乳头状癌的有希望的靶标。 NVP-AST487 是一种 N,N'-二苯基脲，对 RET 激酶的 IC(50) 为 0.88 mumol/L，抑制 RET 自磷酸化和下游效应子的激活，并有效抑制具有激活突变的人甲状腺癌细胞系的生长RET 但不是没有 RET 突变的品系。 NVP-AST487 诱导表达致癌 RET 的 NIH3T3 细胞异种移植物和裸鼠中 MTC 细胞系 TT 的剂量依赖性生长抑制。

生物活性&实验参考方法

靶点	MET H1094Y (IC50 = 0.22 nM); MET Y1235D (IC50 = 1.7 nM); WT MET (IC50 = 4.2 nM); MET M1250T (IC50 = 6.5 nM); TRKA/NTRK1 (IC50 = 39 nM)
体外研究 (In Vitro)	在体外激酶测定中，许多其他激酶也类似地被 AST 487 (NVP-AST487) 抑制，包括 KDR (IC50=170 nM)、Flt-4 (IC50=790 nM)、Flt-3 (IC50=520 nM)、c-Kit (IC50=500 nM) 和 c-Abl (IC50=20 nM)。 AST 487 有效抑制具有 RET 激活突变的人类甲状腺癌细胞系的生长，但对没有 RET 突变的细胞系则无效。在 MTC-M 细胞中与 100 nM AST 487 共孵育可显着抑制 GDNF/GFRα1 和 persephin 诱导的降钙素 mRNA [1]。 AST 487 是一种新型突变型 FLT3 抑制剂。 AST 487 在生化测定中测试了对 Flt-3 激酶活性的抑制作用。 Ki 确定为 0.12 μM。除 Flt-3 外，NVP-AST487 还可抑制 RET、KDR、c-Kit 和 c-Abl 激酶，IC50 值低于 1 μM。用 AST 487 处理 FLT3-ITD-Ba/F3 细胞和 D835Y-Ba/F3 细胞可有效抑制细胞增殖 (IC50<5 nM)。用 0.01 μM AST 487 处理 FLT3-ITD-Ba/F3 细胞时，AST 487 会导致细胞完全被杀死，而相同浓度的 AML 患者样本则被杀死约 50%[2]。
体内研究 (In Vivo)	OF1 小鼠单次口服 15 mg/kg AST 487 后，0.5 小时后达到 0.505±0.078 μM SE 的平均峰值血浆水平 (Cmax)。口服给药后 6 小时内，小鼠血浆中发现类似的 AST 487 水平，24 小时时的 Clast 为 21±4 nM。经计算，口服生物利用度为 9.7%，t1/2 终末消除时间为 1.5 小时
酶活实验	与谷胱甘肽 S-转移酶 (GST) 融合的激酶结构域在杆状病毒中表达后使用谷胱甘肽-琼脂糖进行纯化。在放射性标记的 ATP 存在下，通过纯化的相应蛋白激酶的 GST 融合激酶结构域对合成底物 [聚（Glu，Tyr）] 进行磷酸化，这就是测量激酶活性的方法；对于每种特定激酶，ATP 浓度在 K_m 范围内进行优化。总之，每种激酶均在 20 mM Tris-HCl (pH 7.5)、1 至 3 mM MnCl₂、3 至 10 mM MgCl₂、10 μM Na₃VO₄、1 mM DTT、0.2 μCi [³³P]ATP、1 至 8 μM ATP、3 至8 μg/mL 聚（Glu/Tyr，4:1）和 1% DMSO，总体积为 30 μL，在存在或不存在 NVP-AST487 的情况下，在室温下处理 10 分钟。添加 10 μL 250 mM EDTA 以终止反应后，将反应混合物置于 Immobilon 聚偏二氟乙烯膜上。在液体闪烁计数器中，过滤器在清洗（0.5% H₃PO₄）、乙醇浸泡并干燥后进行计数。使用抑制百分比的线性回归分析来确定 AST 487 的 IC50。
细胞实验	台盼蓝排除测定用于评估培养过程中存在或不存在 NVP-AST 487 时有多少细胞增殖。细胞活力表示为对照（未处理）细胞的百分比。除非另有说明，数据是两次独立实验的平均值。每个数据点的平均值标准误差由误差条显示。 annexin-V-Fluos 染色试剂盒用于定量药物处理细胞中的凋亡量。细胞周期分析完成。
动物实验	Mice: Female athymic nude mice are housed in Makrolon type III cages with unrestricted access to food and water, and ideal hygienic conditions (maximum of 10 mice per cage). NIH3T3-RETC634W and TT cells, at 1×10⁶ and 5×10⁶, respectively, are injected subcutaneously into 100 μL of HBSS per mouse to form tumors. Tumors that could be treated, defined as having a mean tumor volume of 100 mm³, appeared 10 days after the injection of NIH3T3-RETC634W cells and 20 days after the injection of TT cells. NVP-AST487 is administered orally once a day via gavage. The right amount of powder is dissolved in N-methylpyrrolidone/PEG300 (1:10 v/v) to create the compound. The four treatment groups, each with eight mice, are randomly assigned to the mice. For three weeks, NVP-AST487 was given orally to the first three groups at 50, 30, and 10 mg/kg, respectively. A car was used to treat the fourth group. Body weights and tumor growth are recorded twice a week. The formula for calculating tumor volumes is length×diameter²×π/6. At the conclusion of the efficacy study, six hours after the last administration, tumors are gathered and frozen in liquid nitrogen.
参考文献	[1]. The RET Kinase Inhibitor NVP-AST487 Blocks Growth and Calcitonin Gene Expression through Distinct Mechanisms in Medullary Thyroid Cancer Cells. Cancer Res. 2007 Jul 15;67(14):6956-64. [2]. Antileukemic effects of the novel, mutant FLT3 inhibitor NVP-AST487: effects on PKC412-sensitive and -resistant FLT3-expressing cells. Blood. 2008 Dec 15;112(13):5161-70.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C26H30F3N7O2
分子量	529.557315349579
精确质量	529.241
元素分析	C, 58.97; H, 5.71; F, 10.76; N, 18.51; O, 6.04
CAS号	630124-46-8
相关CAS号	630124-46-8
PubChem CID	11409972
外观&性状	White to off-white solid powder
LogP	5.205
tPSA	94.65
氢键供体(HBD)数目	3
氢键受体(HBA)数目	10
可旋转键数目(RBC)	8
重原子数目	38
分子复杂度/Complexity	730
定义原子立体中心数目	0
SMILES	FC(C1C=C(C=CC=1CN1CCN(CC)CC1)NC(NC1C=CC(=CC=1)OC1C=C(N=CN=1)NC)=O)(F)F
InChi Key	ODPGGGTTYSGTGO-UHFFFAOYSA-N
InChi Code	InChI=1S/C26H30F3N7O2/c1-3-35-10-12-36(13-11-35)16-18-4-5-20(14-22(18)26(27,28)29)34-25(37)33-19-6-8-21(9-7-19)38-24-15-23(30-2)31-17-32-24/h4-9,14-15,17H,3,10-13,16H2,1-2H3,(H,30,31,32)(H2,33,34,37)
化学名	1-[4-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[4-[6-(methylamino)pyrimidin-4-yl]oxyphenyl]urea
别名	AST 487; NVP AST 487; NVP-AST487; AST487; AST-487; NVP-AST-487; NVP-AST 487; NVP AST-487; NVP AST487
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)	DMSO: ~11 mg/mL (~20 mM) Ethanol: ˂1 mg/mL Water: ˂1 mg/mL
溶解度 (体内实验)	配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.72 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。配方 2 中的溶解度:* ≥ 2.5 mg/mL (4.72 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More* 配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.72 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

溶解度 (体外实验)

DMSO: ~11 mg/mL (~20 mM)
Ethanol: ˂1 mg/mL
Water: ˂1 mg/mL

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.72 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.72 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.72 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	1.8884 mL	9.4418 mL	18.8836 mL
	5 mM	0.3777 mL	1.8884 mL	3.7767 mL
	10 mM	0.1888 mL	0.9442 mL	1.8884 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

Inhibition of cellular proliferation of PKC412-sensitive and -resistant mutant FLT3-expressing cells by NVP-AST487. Blood . 2008 Dec 15;112(13):5161-70.
Induction of apoptosis and inhibition of cell-cycle progression of mutant FLT3-expressing cells by NVP-AST487. Blood . 2008 Dec 15;112(13):5161-70.
Efficacy of NVP-AST487 in mice bearing mutant FLT3-expressing cells. Blood . 2008 Dec 15;112(13):5161-70.
Rapid inhibition of human plasma calcitonin levels by NVP-AST487 independent of effects on tumor volume in athymic mice with TT cell xenografts. Cancer Res . 2007 Jul 15;67(14):6956-64.
NVP-AST487 decreases TT cell calcitonin gene transcription, mRNA abundance, and secretion in vitro. Cancer Res . 2007 Jul 15;67(14):6956-64.