ASP3026

ALK (IC50 = 3.5 nM)

体外活性：ASP3026 在 Tyr 激酶组中显示出比 PF02341066 更具选择性的 ALK 抑制作用。 ASP3026 抑制 NCI-H2228（一种内源表达 EML4-ALK 变体 3 的人 NSCLC 肿瘤细胞系）的生长，IC50 值为 64.8 nM。激酶测定：ASP3026 以 ATP 竞争性方式抑制 ALK 活性，其抑制谱与 ALK/MET 双重抑制剂克唑替尼不同。细胞测定：在异种移植表达 EML4-ALK 的 NCI-H2228 细胞的小鼠中，口服 ASP3026 在肿瘤组织中被良好吸收，达到比血浆浓度高 10 倍以上的浓度，并诱导肿瘤消退，有效和有效之间有很大的治疗范围。有毒剂量。在同一小鼠模型中，ASP3026 增强了紫杉醇和培美曲塞的抗肿瘤活性，且不影响体重。 ASP3026 还显示出有效的抗肿瘤活性，包括在 hEML4-ALK 转基因小鼠中肿瘤缩小至不可检测的水平，以及在胸膜内 NCI-H2228 异种移植物中延长小鼠的生存期。在使用 NCI-H2228 细胞的肝内异种移植模型中，ASP3026 诱导肿瘤持续消退，而用克唑替尼治疗的小鼠在初始反应后出现肿瘤复发。最后，ASP3026 对表达 EML4-ALK 的细胞表现出有效的抗肿瘤活性，EML4-ALK 的看门位置 (L1196M) 发生突变，导致克唑替尼耐药。总而言之，这些发现表明 ASP3026 对 NSCLC 具有潜在疗效，有望改善 ALK 异常癌症患者的治疗结果。

ASP3026 给予皮下 NCI-H2228 肿瘤异种移植物的小鼠，每日两次口服给药，持续 14 天，从 1 mg/kg 开始诱导剂量依赖性抗肿瘤作用，在 10、30 和 100 mg/kg 时出现强烈消退。

ASP3026 表现出与 ALK/MET 双重抑制剂克唑替尼不同的抑制谱，并以 ATP 竞争性方式抑制 ALK 活性。

口服给药时，ASP3026 在异种移植表达 EML4-ALK 的 NCI-H2228 细胞的小鼠肿瘤组织中被良好吸收。它在肿瘤组织中的浓度比血浆中的浓度高十倍以上，并能引起肿瘤消退，治疗范围从高效剂量到剧毒剂量。 ASP3026 在同一小鼠模型中提高了紫杉醇和培美曲塞的抗肿瘤活性，且不影响体重。 ASP3026 在 hEML4-ALK 转基因小鼠中也表现出了强大的抗肿瘤作用，使接受胸膜内 NCI-H2228 异种移植物的小鼠的肿瘤缩小至不可检测的水平，并提高了存活率。相对于用克唑替尼治疗的小鼠，使用 NCI-H2228 细胞的肝内异种移植模型中的肿瘤在施用 ASP3026 时持续消退。最后，ASP3026 对携带 L1196M 看门位置突变的 EML4-ALK 表达细胞显示出显着的抗肿瘤活性，该突变导致克唑替尼耐药。综合考虑，这些结果表明 ASP3026 可能有效治疗 NSCLC，并应帮助 ALK 表达异常的癌症患者获得更好的治疗结果。

[1]. N-{2-Methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl}-N'-[2-(propane-2-sulfonyl)phenyl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine (ASP3026), a Potent and Selective Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Inhibitor. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2018;66(3):251-262.

[2]. The ALK inhibitor ASP3026 eradicates NPM-ALK⁺ T-cell anaplastic large-cell lymphoma in vitro and in a systemic xenograft lymphoma model. Oncotarget. 2014 Jul 30;5(14):5750-63.

[3]. Inhibition of Erythrocyte Cell Membrane Scrambling by ASP3026. Cell Physiol Biochem. 2017;43(2):507-517.

[4]. The selective anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase inhibitor ASP3026 induces tumor regression and prolongs survival in non-small cell lung cancer model mice. Mol Cancer Ther. 2014 Feb;13(2):329-40.

ASP-3026 is a member of the class of diamino-1,3,5-triazines that is 1,3,5-triazine-2,4-diamine in which the amino groups at positions 2 and 4 are respectively carrying 2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl and 2-(propan-2-ylsulfonyl)phenyl substituents. It is a potent inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK), Ack and ROS1 activity (IC50 values are 3.5, 5.8 and 8.9 nM respectively) and exhibits anti-cancer properties. It has a role as an antineoplastic agent, an apoptosis inducer, an EC 2.7.10.1 (receptor protein-tyrosine kinase) inhibitor, an antimalarial and an EC 6.1.1.6 (lysine--tRNA ligase) inhibitor. It is a secondary amino compound, a monomethoxybenzene, a N-methylpiperazine, an aromatic amine, a diamino-1,3,5-triazine, a member of piperidines and a sulfone.
ASP3026 has been used in trials studying the treatment of Solid Tumor, B-Cell Lymphoma, Advanced Malignancies, Positive for Anaplastic Lymphoma Kinase, and Positive for Proto-Oncogene Tyrosine-Protein Kinase ROS.
ALK Inhibitor ASP3026 is an orally available, small molecule inhibitor of the receptor tyrosine kinase anaplastic lymphoma kinase (ALK), with potential antineoplastic activity. Upon oral administration, ASP3026 binds to and inhibits ALK tyrosine kinase, ALK fusion proteins and ALK point mutation variants. Inhibition of ALK leads to the disruption of ALK-mediated signaling and the inhibition of cell growth in ALK-expressing tumor cells. ALK belongs to the insulin receptor superfamily and plays an important role in nervous system development. ALK is not expressed in healthy adult human tissue but ALK dysregulation and gene rearrangements are associated with a series of tumors. Additionally, ALK mutations are associated with acquired resistance to small molecule tyrosine kinase inhibitors.

C29H40N8O3S

580.74

580.294

C, 59.98; H, 6.94; N, 19.29; O, 8.26; S, 5.52

1097917-15-1

25134326

White to off-white solid powder

1.3±0.1 g/cm3

794.3±70.0 °C at 760 mmHg

434.2±35.7 °C

0.0±2.8 mmHg at 25°C

1.620

1.01

127.43

2

11

9

41

904

0

S(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1N([H])C1N=C([H])N=C(N=1)N([H])C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1OC([H])([H])[H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C1([H])[H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C1([H])[H])(C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])(=O)=O

MGGBYMDAPCCKCT-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C29H40N8O3S/c1-21(2)41(38,39)27-8-6-5-7-25(27)33-29-31-20-30-28(34-29)32-24-10-9-23(19-26(24)40-4)36-13-11-22(12-14-36)37-17-15-35(3)16-18-37/h5-10,19-22H,11-18H2,1-4H3,(H2,30,31,32,33,34)

2-N-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]-4-N-(2-propan-2-ylsulfonylphenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine

ASP-3026; ASP 3026; ASP3026

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2 mg/mL (3.44 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2 mg/mL (3.44 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.0mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2 mg/mL (3.44 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。