聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂 (PARPis) 改变了乳腺癌基因 (BRCA) 突变的高级别浆液性卵巢癌 (HGSC) 的治疗模式。 然而，大多数患者最终会对 PARPis 产生耐药性，这凸显了对改进治疗策略的需求尚未得到满足。 通过高通量药物筛选，我们鉴定出共济失调性毛细血管扩张症和 rad3 相关蛋白/检查点激酶 1 (CHK1) 通路抑制剂具有细胞毒性，并进一步验证了 CHK1 抑制剂 (CHK1i) prexasertib 在 PARPi 敏感和耐药的 BRCA 突变体中的活性 HGSC 细胞和异种移植小鼠模型。 CHK1i 单一疗法可诱导 DNA 损伤、细胞凋亡和肿瘤尺寸减小。 然后，我们对 BRCA 突变 HGSC 患者进行了 prexasertib 的 2 期研究 (NCT02203513)。 该治疗耐受性良好，但在既往接受过 PARPi 治疗的患者中，客观缓解率为 6%（17 例中有 1 例；部分缓解）。 探索性生物标志物分析表明，复制应激和叉稳定性与 CHK1i 的临床益处相关。 特别是，在从 CHK1i 获得持久益处的患者中观察到 Bloom 综合征 RecQ 解旋酶 (BLM) 和细胞周期蛋白 E1 (CCNE1) 过度表达或拷贝数增加/扩增。 先前接受过 PARPi 治疗的 BRCA 突变患者中的 BRCA 回复突变与 CHK1i 耐药性无关。 我们的研究结果表明，复制叉相关基因应作为 BRCA 突变 HGSC 患者 CHK1i 敏感性的生物标志物进行进一步评估。
祝贺来自美国国立卫生研究院 (NIH)、华盛顿大学和克利夫兰诊所（美国）的 Jung-Min Lee 教授和合著者在 Science Transl 上发表的出色工作 医学（IF=19.32）！
InvivoChem 很荣幸为 Jung-Min Lee 教授的团队提供我们的高质量产品 Prexasertib 甲磺酸盐水合物 (LY 2606368)（目录号：V0081；CAS 号：1234015-57-6， CHK1 抑制剂）和 Olaparib（目录号：V0300；CAS 号：763113-22-0，PARP 抑制剂）用于本研究。
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